摘要

IgA肾病作为一种自身免疫性疾病，在临床进程中，约50%的IgA肾病患者会在10~15年内进展至终末期肾病（ESRD）。由于IgA肾病的发病机制涉及组织病理学、分子生物学、免疫学、遗传学及环境等多方面因素，呈现出复杂的多因素病理生理学特性，这使得其临床表现极具多样性，涵盖镜下血尿、黏膜感染后肉眼血尿、肾病蛋白尿、快速进展性肾小球肾炎乃至ESRD等。鉴于此，探寻能够在早期临床阶段有效检测IgA肾病的新策略成为当务之急，而生物标志物在其中扮演着关键角色。本文介绍了生物标志物用于IgA肾病风险分层的研究进展，以飨读者。

一、IgA肾病诊断现状与困境

目前，肾活检虽为确诊IgA肾病的金标准，但因其具有侵入性，给患者带来一定痛苦和风险。IgA肾病漫长的慢性病程导致肾活检病理结果常呈现急性和慢性炎症病变并存的情况，且不同时间进行肾活检所获取的病理结果在急性和慢性病变程度上存在差异。此外，各国肾活检的指征也不尽相同，进一步增加了诊断的复杂性。尽管肾活检在评估疾病活动度和预后方面具有重要价值，但这些局限性促使人们积极寻找非侵入性的生物标志物作为补充或替代诊断方法。

在临床实践中，一些传统指标如持续24小时蛋白尿超过1 g、基线低估算肾小球滤过率（eGFR）、高血压及组织病理学严重程度等已被用于预测疾病预后。其中，大量蛋白尿是IgA肾病重要的预后因素之一，其缓解率与疾病预后密切相关。然而，蛋白尿并非IgA肾病所特有，而是众多慢性肾脏病（CKD）的关键预后指标。在大量CKD临床试验中，蛋白尿常被设定为临床终点，多数CKD临床指南也依据蛋白尿水平来确定治疗指征。但由于IgA肾病病理的复杂性，肾活检在不同时间点可能显示出活动性和非活动性炎症病变的组合，基于蛋白尿难以区分其源于活动性炎症还是非活动性硬化病变，因此需要更具特异性的生物标志物来准确评估疾病活动度。

二、血尿与蛋白尿在IgA肾病中的意义及局限性

多数IgA肾病患者表现为镜下血尿伴不同程度蛋白尿，血尿源于肾小球，是由IgA免疫复合物沉积、系膜增生等引发的肾小球损伤所致。肉眼血尿常在上呼吸道感染或肠炎后出现，这表明肾小球血尿与疾病活动度紧密相关。已有研究证实，持续镜下血尿水平较高的IgA肾病患者eGFR下降幅度显著大于血尿轻微的患者。近期，通过全国多中心CKD登记系统依据蛋白尿和血尿程度进行轨迹模式分析，能够识别出高风险的IgA肾病患者。但血尿的发生也可能受尿路感染、尿路结石及泌尿系统恶性肿瘤等因素干扰，降低了其作为单一评估指标的可靠性。

综上所述，仅依靠肾活检和尿液检测难以全面准确地评估疾病活动度，迫切需要新的评估方法和生物标志物来辅助诊断和风险分层。

三、基于IgA1相关免疫复合物的生物标志物

在IgA肾病发病机制的多重打击理论中，半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）占据重要地位。研究发现，Gd-IgA1水平升高与IgA肾病患者蛋白尿进展及肾功能障碍相关，其在IgA肾病患者系膜区特异性沉积，且部分可经肾小球滤过进入尿液，尿液中的Gd-IgA1有望成为IgA肾病的疾病特异性标志物。此外，血清中IgA-IgG免疫复合物（ICs）水平与血尿和蛋白尿程度密切相关。因此，这些Gd-IgA1、Gd-IgA1相关免疫复合物的效应分子在IgA肾病发病过程中起着关键作用。然而，多重打击理论仍无法全面阐释IgA肾病的发病机制，单一的Gd-IgA1或IgA-IgG ICs-也难以完整反映疾病全貌。

除上述标志物外，研究人员在IgA肾病患者循环中检测到可溶性CD89（sCD89）-IgA ICs，且发现患者血清中sCD89-IgA ICs和游离sCD89水平升高，其与蛋白尿及病理严重程度相关。sCD89对系膜细胞表达的转铁蛋白受体（TfR1）具有亲和力，sCD89-IgA ICs可通过与TfR1结合沉积于系膜区，这可能是系膜IgA沉积的原因之一。

同时，巨噬细胞凋亡抑制剂（AIM）在IgA- ICs形成中也具有重要作用。在IgA肾病患者中，AIM与肾小球IgA共定位，血清游离AIM水平可能反映疾病严重程度。

在肾小球IgM沉积方面，近期发现抗Gd-IgA1-IgM抗体在IgA肾病患者血清中水平升高，且这些Gd-IgA1-IgM ICs含有高水平补体C3，其分子发病机制可能解释肾小球IgM共沉积现象。此外，还鉴定出针对系膜细胞的IgA自身抗体，系膜细胞表面表达的βII-血影蛋白可被血清抗βII-血影蛋白IgA结合，这可能是系膜IgA沉积的另一机制，血清抗βII-血影蛋白IgA水平在IgA肾病患者中升高，有望成为一种新型生物标志物。

四、生物标志物在IgA肾病风险分层中的应用与挑战

尽管目前已报道了多种可用于预测IgA肾病预后的临床标志物，但尚未有一种能完全满足临床需求并应用于通用预测工具的特异性生物标志物。由于IgA肾病发病机制的复杂性，单一生物标志物无法全面反映疾病的各个方面，因此，结合国际IgA肾病患者队列研究得出的风险预测工具，联合应用一组血清和尿液生物标志物进行综合评估显得尤为必要。

在实际应用中，如何筛选和确定这组生物标志物的最佳组合是一大挑战。不同生物标志物在不同患者群体中的敏感性和特异性可能存在差异，且其检测方法的标准化和准确性也有待进一步提高。此外，生物标志物与临床指标之间的相互关系及协同作用机制尚不完全清楚，需要更多的基础研究和临床研究来深入探究。

未来研究应致力于整合临床、病理、免疫及遗传等多方面信息，构建多维度的IgA肾病风险评估模型。通过大规模前瞻性临床研究，验证和优化生物标志物组合，提高其在疾病早期诊断、风险分层及治疗反应预测中的应用价值，从而为IgA肾病患者提供更加精准的个体化医疗服务，改善患者预后。

五、总结

IgA肾病的风险分层和治疗反应预测在临床实践中面临诸多挑战，生物标志物的研究为解决这些问题提供了新的方向和希望。虽然目前已取得一定进展，但仍需进一步深入研究和探索，以充分发挥生物标志物在IgA肾病诊疗中的作用，推动IgA肾病临床管理水平的提升，最终改善患者的生活质量和预后。

参考文献：Suzuki H, et al. Nephrology. 2024;29(Suppl. 2):23–24