多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种单克隆性浆细胞异常增殖的血液系统恶性肿瘤，其发病率逐年增高，以老年患者较为多见。肾脏是多发性骨髓瘤常见的受累靶器官之一，在初诊或病程不同时期，发生肾损伤的比例高达20% ~50%，约2%~12%的患者进展至终末期肾病，需行肾脏替代治疗。如肾脏病患者出现与肾功能受损程度不匹配的贫血，合并高钙血症、骨痛，尿常规蛋白阴性而24 h尿蛋白定量升高，应考虑多发性骨髓瘤肾损伤可能。管型肾病（myeloma cast nephropathy，MCN）是多发性骨髓瘤肾损害最常见的病理类型[1]。本文分享一例多发性骨髓瘤管型肾病病例，总结此病临床特点，以期进一步提高对该病的诊治水平。

一、临床资料

男性，44岁。主诉：乏力半年，恶心2个月，加重半个月余。

现病史：半年前无诱因出现乏力，伴头痛、鼻塞、咽部不适。4个月前查SCr 94.3μmol/L，ALB 48 g/L，BUN 3.2 mmol/L。近3个月来乏力加重，自服中药，无明显好转。近2个月余患者出现恶心，无呕吐。18天前就诊于当地医院，查SCr 275μmol/L，BUN 7.9 mmol/L，UA 561.81μumo/L，ALB 47.7g/L，ESR 100 mm/h，血常规Hb 92g/L，尿常规蛋白（+）。予护肾、护胃等治疗，恶心、乏力无明显好转。外院查尿蛋白定量3.54~4.35g/d。6天前复查生化SCr 516.9μmol/L，血常规Hb81 g/L，尿常规示蛋白±，潜血±。发病以来，睡眠尚可，体重无明显变化。

既往史：胃部不适10余年，曾行胃镜诊断为“贲门炎，十二指肠炎”，间断服用奥美拉唑、甲氧氯普胺、多潘立酮等，服药后好转。否认其他疾病史，否认家族遗传性疾病史。

入院查体：体温37.3℃，脉搏90次/分，呼吸19次/分，血压130/75 mmHg；全身皮肤巩膜无黄染；浅表淋巴结未触及肿大；双肺听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率90次/分，律齐，心音有力，未闻及病理性杂音；腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，双下肢无水肿。

初步诊断：急性肾损伤原因待查；慢性胃炎；慢性十二指肠炎

二、诊断思路和临床诊治经过

患者为中年男性，病程半年，急性加重。3个月前查血肌酐在正常范围内，半月余前血肌酐水平迅速升高，急性肾损伤诊断明确。考虑以下原因：①血液系统疾病导致的副蛋白血症：患者尿蛋白+，但定量3.5~4.3g/d，存在尿蛋白定性和定量分离现象，提示尿中可能为非白蛋白尿，有可能为球蛋白例如轻链。患者近期血沉增快、血尿酸水平明显升高，伴贫血，提示多发性骨髓瘤可能性大。鉴于血清白蛋白在正常范围内，考虑可能存在溢出性蛋白尿，即管型肾病导致急性肾损伤。需查血、尿免疫固定电泳、头颅及骨盆平片、骨髓穿刺或活检以明确诊断。②急性肾小管间质疾病：患者有服用多种中药、西药病史，并于服药后出现肾功能迅速恶化，考虑药物相关性急性间质性肾炎不除外，但患者无皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多等表现，无明显白细胞尿，尿糖（-），不支持急性间质性肾炎。③肾前性因素：患者无明显容量不足心功能不全等，多次检查BUN/SCr不高（4.0~7.2），尿比重1.010~1.015，考虑肾前性肾功能不全可能性不大。

患者入院后相关实验室检查：①肾脏：尿常规：尿蛋白+~++，RBC 3~ 5/HP；尿蛋白定量9.08g/d；尿蛋白电泳：小分子蛋白97.70%，白蛋白2.3%，大分子蛋白0.00%。血生化：ALB 43.2g/L，SCr 815.6μmol/L（透析前），UA 571μmol/L，钙2.84mmo/L，磷1.94mo/L，Hb 81g/L。肾脏B超：右肾13.1cmx6.6cmx5.5cm，实质厚1.8cm；左肾13.7cmx6.1cmx5.0cm，实质厚1.9cm。②免疫方面：ESR 76mm/h，CRP 8.89mg/L，IgG 6.9g/L，IgA 0.59g/L，IgM 0.35g/L、补体水平正常；血/尿免疫固定电泳：均可见单克隆轻链κ。血κ轻链2260mg/dl、λ轻链208.00mg/dl；尿κ轻链184.80mg/d、轻链λ<5.00mg/dl。③其他：感染筛查-。头颅及骨盆平片未见异常。

肾脏病理显示：免疫荧光IgG（-），IgA（-），IgM（-），C3（-），C1q（-），FRA（-），κ（+），λ（-），在GBM、肾小球囊壁及TBM线样沉积，管型κ（+）。光镜下可见33个肾小球，1个球性硬化，余肾小球无明显病变，仅见基底膜缺血皱缩。肾小管上皮空泡及颗粒变性，多灶状及片状萎缩，管腔内可见多数浓稠蛋白管型伴巨噬细胞反应；肾间质多灶状及片状淋巴、单核细胞及浆细胞浸润；小动脉管壁增厚；符合管型肾病。电镜：肾小球系膜细胞和基质轻度增生基底膜内侧少量细颗粒状电子致密物沉积，上皮足突节段融合；肾小管萎缩，基底膜内可见颗粒状电子致密物沉积，管腔内见高密度蛋白管型；肾间质较多淋巴、单核细胞及浆细胞浸润伴纤维组织增生；符合管型肾病伴轻链沉积病。

骨髓穿刺结果：骨髓增生极度活跃浆细胞增生达84.5%，均为幼稚浆细胞，支持多发性骨髓瘤诊断。骨髓活检病理学检查：骨髓结构尚存，间质内见多量幼稚浆细胞成片增生浸润，部分形态较成熟[CD138（+++），VS38c（+++），κ（+++），λ（-），CD20（-），Ki67 5%~10%]，仅残余极少许三系造血细胞，未见淀粉样物质沉积（刚果红染色阴性）；符合浆细胞骨髓瘤，间质浸润型。故多发性骨髓瘤诊断明确。

最终诊断：多发性骨髓瘤；管型肾病伴轻链沉积病；急性肾损伤；慢性胃炎；慢性十二指肠炎

三、讨论

多发性骨髓瘤（MM）约占恶性肿瘤的1%，占造血系统恶性肿瘤的10%~15%，常见于中老年人。MM侵犯全身各组织、器官，以高钙血症、贫血、骨骼和肾脏损害最为突出。约50%的MM患者初诊时即存在不同程度肾功能不全，10%左右的患者需肾脏替代治疗，严重影响MM患者的生活质量及生存预后。如肾功能改善、脱离透析，则患者生存期改善。多发性骨髓瘤引起的肾损害可由单克隆免疫球蛋白介导，也可以由其他原因如高钙血症、溶瘤综合征等所致。其中单克隆免疫球蛋白介导的肾损害最常见的是骨髓瘤肾病，也称管型肾病，是导致急性肾损伤最常见的原因[2]。如何治疗管型肾病，逆转肾功能进展，一直是研究热点。

MM的诊断标准国内外并不一致，国外常用诊断标准为：骨髓中克隆性浆细胞≥10%，或活检证实骨或软组织中有浆细胞瘤，并符合下列条件之一者：（1）存在浆细胞增殖性疾病导致的器官组织损害（包括高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病）；（2）存在1个或多个恶性肿瘤的生物标志物。即骨髓克隆性浆细胞≥60%；受累/未受累血FLC比值≥100（且受累FLC≥100）mg/L；或MRI显示有不止1个局灶病变累及骨或骨髓[3]。目前国内常用的诊断标准包括：①骨髓浆细胞>15%，有异常浆细胞或组织活检为浆细胞瘤；②血清单克隆蛋白：IgG≥35g/L，或IgA≥20g/L，或IgM≥15g/L，或IgD≥2g/L，或尿中检查单克隆轻链蛋白≥1g/d；③无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。一般具备两条可以诊断[4]。

多发性骨髓瘤造成的肾脏损害多与单克隆轻链产生过多有关。这是由于异常增殖的浆细胞产生大量游离轻链FLC与Tamm-Horsfall蛋白结合形成的蛋白管型导致远端肾小管阻塞及肾小管间质炎症。其他肾损害的机制还包括轻链沉积于肾小球基底膜导致轻链沉积病、轻链近端肾小管病、轻链毒性相关间质性肾炎、淀粉样变和骨髓瘤细胞浸润等。广义的MM肾损害包括管型肾病（骨髓瘤肾病）、AL型淀粉样变性病、轻链沉积病和（或）重链沉积病、肾小管功能损害、高钙血症肾损伤高尿酸血症肾病、高黏滞血症（高球蛋白血症）、静脉血栓、肾组织浆细胞浸润等。而狭义的骨髓瘤肾病就是指管型肾病。管型肾病主要表现为肾小管管型形成与梗阻导致的急性或慢性肾衰竭。MM造成的肾损害有5%~10%发生急性肾损伤需要肾脏替代治疗，中位生存期也远远小于不合并急性肾损伤患者（4个月对22~44个月）。但在管型肾病中，90%需行肾脏替代治疗。故早期诊断、及时干预对管型肾病患者的长期生存至关重要。管型肾病的确诊有赖于肾活检。光镜下可见肾小管较多巨大管型，中有裂隙，伴周围巨噬细胞反应，部分患者见“淀粉样管型”。肾小管可出现变性、坏死、萎缩，间质炎性细胞浸润纤维化，较少见骨髓瘤细胞浸润。而肾小球病变轻（除非合并轻链沉积病或淀粉样变性）免疫荧光：管型为κ或λ单一阳性；电镜下可见结晶样结构[5,6]。

骨髓瘤治疗的关键是降低单克隆浆细胞数量、血液异常球蛋白游离轻链浓度及减轻主要器官损害。FLC与管型形成、肾小管炎症密切相关，其早期持续降低可改善患者肾脏预后。动态监测FLC水平、尽早应用新型化疗药物、接受血液净化清除FLC，有利于改善管型肾病患者肾脏预后和生存期。骨髓瘤肾病治疗应兼顾骨髓瘤和肾脏病的治疗。对于无症状的MM和MCUS（意义未明的单克隆免疫球蛋白血症），不需特殊治疗，需密切随访；有症状的MM应根据具体情况进行化疗或者自体干细胞移植；沙利度胺和蛋白酶体抑制剂通过改变肿瘤微环境，阻止或影响骨髓瘤细胞归巢定位于骨髓的过程而达到治疗目的。针对肾脏的治疗：①应去除加重肾损害的因素：如纠正脱水，控制高钙血症及高尿酸血症，避免使用肾毒性药物，积极控制感染；②除心力衰竭和重度水潴留外，应充分水化以减少管型形成；③碱化尿液以减少尿酸和轻链在肾脏的沉积；④肾脏替代治疗或肾移植：血浆置换清除异常球蛋白和游离轻链[7,8]。

总之，管型肾病是一种临床急重症，预后较差，早期诊断、及时且有针对性治疗十分重要。

参考文献：
[1]多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识协作组.多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识[J].[2024-04-07].
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[4] 中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)[J].中华内科杂志 2020年59卷5期, 341-346页, MEDLINE ISTIC PKU CSCD CA, 2021.
[5] Leung N, Rajkumar SV. Multiple myeloma with acute light chain cast nephropathy. Blood Cancer J. 2023;13(1):46. Published 2023 Mar 29.
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