引言

肾恶性肿瘤、复杂性肾结石及难治性肾盂肾炎患者，以及活体肾移植供体通常需要接受肾切除术。值得注意的是，肾切除术后患者发生慢性肾脏病（CKD）或CKD进展的风险显著增加。因此，针对这一高危人群，需要降低CKD的进展风险。

非奈利酮作为一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），通过全面阻断盐皮质激素受体（MR）过度活化，靶向精准抗炎和抗纤维化，具有显著的肾心双重获益，已被权威指南高级别推荐作为T2DM相关CKD患者治疗的一线药物[1-2]。然而，非奈利酮在既往接受肾切除术的T2DM相关CKD患者中的疗效与安全性尚不清楚。

在刚刚过去的国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病学大会（WCN 2025）上，FIDELITY研究的一项亚组分析[3]以壁报形式公布，回答了上述关键问题。本刊特邀北京大学第一医院刘刚教授对该研究进行解读，探讨非奈利酮在接受肾切除术特殊患者群体中的治疗价值。

研究设计与方法

FIDELITY研究共纳入12 990例T2DM相关CKD患者，按1:1随机分配至非奈利酮（10 mg或20 mg）或安慰剂治疗组，并接受最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗。根据病史中的肾切除记录将患者分为接受过肾切除术组与非肾切除术组。使用混合模型分析从第4个月到第24个月的尿白蛋白肌酐比值（UACR）与基线相比的变化，以评估治疗效果。安全性终点包括研究者报告的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）和高钾血症事件，以及导致治疗中断和住院的不良事件。关键入选标准以及疗效和安全性结果如图1所示。


图1. 研究设计、关键入选标准以及主要研究终点

研究结果

1.基线特征

在12 990例患者中，108例（0.8%）在基线时有肾切除术史，其中101例（94%）接受了根治性肾切除，55例（50.9%）接受了非奈利酮治疗。从肾切除术到随机分组的中位时间约15年。与无肾切除术史的患者相比，有肾切除术史的患者中白人比例更高（91.7% vs. 68.1%），亚洲人比例更低（5.6% vs. 22.2%）。基线时，有肾切除术史患者的平均估算肾小球滤过率（eGFR）低于无肾切除术史患者（47.7 ± 17.1 mL/min/1.73 m2 vs. 57.7 ± 21.7 mL/min/1.73 m2），其他基线特征在两组间基本均衡（表1）。

表1. 基线特征


2.疗效结果

显著降低UACR并持续至2年：在有肾切除术史的患者中，非奈利酮组治疗4个月时UACR较基线的降低幅度显著大于安慰剂组（最小二乘法[LS]均值治疗比为0.60；95%CI：0.48~0.76；P<0.0001），且疗效持续至第2年（图2A）；在无肾切除术史的患者中也观察到类似的UACR降低趋势（图2B）。



图2. UACR较基线的变化

3.安全性结果

总体而言，非奈利酮组和安慰剂组的安全性结果在有和无肾切除术史的患者中相似。在有肾切除术史的患者中，非奈利酮组TEAE的发生率较安慰剂组更低（80.0% vs. 92.5%）（图3A），非奈利酮组治疗期间高钾血症的发生率略高（7.3% vs. 5.7%）；在无肾切除术史的患者中，治疗出现高钾血症的发生率分别为14.1%（n=904）和6.9%（n=445），但严重高钾血症的发生率很低（图3B）。



图3. 安全性结果

研究结论

无论T2DM相关CKD患者是否接受过肾切除术，非奈利酮均可显著降低蛋白尿、延缓CKD进展及相关并发症，且在有肾切除术史的患者中，安全性结果与非奈利酮的已知安全性一致。

专家点评


非奈利酮可显著降低蛋白尿，且疗效与安全性不受肾切除术史影响

非奈利酮是全球首个获批用于T2DM相关CKD治疗的新型ns-MRA。其通过全面阻断MR的过度活化，靶向精准抗炎和抗纤维化，直击疾病本质。此外，非奈利酮在心肾靶器官的作用位点分布更为广泛，能够更直接、全面地发挥心肾保护作用。III期临床研究FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY[4-6]证实，非奈利酮显著降低T2DM相关慢CKD患者的心肾事件风险，奠定了其作为一线标准治疗的地位。在中国人群中，非奈利酮展现出更显著的肾脏获益和多维心血管获益，显著降低蛋白尿，更适合中国患者。

肾切除术后，患者通常面临肾功能下降的风险，且可能更快进展至终末期肾病（ESKD）。此外，肾切除术患者仅剩单侧肾脏或部分残肾，药物代谢和蓄积风险升高，因此需要密切监测血钾和肾功能。这类高风险患者对治疗药物在疗效和安全性方面的要求更为严格。本研究证实非奈利酮在有肾切除术史的T2DM相关CKD患者中，能够有效减少白蛋白尿，且耐受性良好，为非奈利酮在有肾切除术史的T2D相关CKD患者中的应用提供了重要证据。临床医生在制定治疗方案时，可考虑将非奈利酮纳入肾切除术后患者的长期管理策略中，以优化患者的临床结局。通过这一研究，非奈利酮在高危人群中的疗效和安全性得到了进一步验证，为其在临床实践中的广泛应用提供了有力支持。

炎症和纤维化是心肾疾病发生和进展的关键病理生理机制，炎症和纤维化是肾心疾病的关键病理机制。早期炎症和纤维化指标的升高与心肾不良事件及死亡风险显著相关[7-8]。因此，早期启动抗炎和抗纤维化干预至关重要。传统药物如RASi和SGLT2i主要通过调节血流动力学和代谢途径发挥作用，无法直接、全面地抑制炎症和纤维化进程。非奈利酮填补了靶向炎症和纤维化治疗的空白，在肾心疾病的治疗中具有广泛的临床应用前景。

综上所述，肾切除患者因肾功能储备降低，可能更容易发生药物蓄积和不良反应。FIDELITY亚组分析显示，非奈利酮作为一种新型ns-MRA，在有肾切除术史的T2DM相关CKD患者中显著降低蛋白尿的同时耐受性良好，这为临床实践中此类患者使用非奈利酮提供了参考依据。此外，非奈利酮凭借抗炎、抗纤维化作用，已在心肾保护方面崭露头角。为了进一步扩宽其治疗获益人群，从而使更多的患者得到更全面的心肾保护，目前，多项探索CKD和心衰患者的临床研究正在进行中，我们期待各项研究结果发布，为广泛心肾疾病患者提供更精准有效的治疗选择。

刘刚 教授
北京大学第一医院
主任医师、博士生导师
1986-1992年就读于北京医科大学（现北京大学医学部）医学系，1995-1998年攻读临床医学博士，2004年8月-2006年4月作为国际肾脏病学会（ISN）访问学者在美国华盛顿大学医学中心病理系学习肾脏病理诊断及科研工作，2009年3月-2009年5月在美国哈佛大学医学院附属Brigham Women Hospital参观学习医学教育和临床工作管理。
2011-2024年曾任北京大学第一医院大内科教学主任。
现任ISN颁奖委员会委员、东北亚委员会委员，国家执业医师资格考试肾脏专业命题组负责人，卫健委人才交流中心命题专家，北京市住院医师规范化培训委员会委员，北京中西医结合学会常委。
获得过北京大学优秀教师及北京市优秀教师。
主要工作领域：肾脏疾病临床诊治、肾脏病理及医学教育。

参考文献
1.American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl.1): S20-S251.
2.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025；17(1): 16-139.
3.Mendoza JM, et al. WCN25-662#EFFICACY AND SAFETY OF FINERENONE IN PATIENTS WITH NEPHRECTOMY: A FIDELITY SUBANALYSIS. Kidney International Reports. 2025; 10: S1-S773.
4.Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
5.Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
6.Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022 Feb 10;43(6）:474-484.
7.Bauersachs J, et al. BrJ Phamacol. 2021 0ct 136.
8.Barera-ChimalJ, etal. Kidney Int. 2019 Aug; 96(2): 302-3194.
9.Bayer. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05047263 [accessed 13 May 2024].
审批号：PP-KER-CN-1134-1
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非奈利酮说明书.可申达®(非奈利酮片)简明处方信息：
【药品名称】通用名称: 非奈利酮片    商品名称: 可申达?(Kerendia?)
【成份】本品主要成份为非奈利酮
【适应症】本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者(伴白蛋白尿)，以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。详见说明书。
【用法用量】非奈利酮的目标剂量为20 mg，每日一次。根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量，如果血清钾>5.0 mmol/L，请勿开始治疗。在开始治疗后4周内、剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，基于血清钾浓度和当前剂量进行剂量调整。详见说明书。
【不良反应】非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症(14.0%)，其他常见不良反应有低钠血症、低血压、瘙痒、肾小球滤过率降低等。详见说明书。
【禁忌】对活性成份或任何辅料过敏。?与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。  患有Addison氏病。
【注意事项】1. 在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。须考虑对高钾血症风险较高的患者，如低eGFR水平、高血清钾水平及既往发生过高钾血症等，进行更频繁的监测；与可能升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险；高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。2. 由于临床数据有限，不应在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中开始本品治疗，进展至终末期肾病(eGFR<15 mL/min/1.73 m2)的患者应停止本品治疗。3. 重度肝功能损害患者不应开始本品治疗，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行额外的监测。4. 在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾；不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用；不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。5. 本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。详见说明书。
【药物分类】处方药
【药品上市许可持有人】名称：Bayer AG         
注册地址：51368 Leverkusen, Germany
【生产企业】企业名称：Bayer AG    
生产地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
【说明书版本】核准日期：2022年06月28日  
 修改日期：2023年05月12日
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