摘要：IgA肾病作为全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，严重威胁着人类肾脏健康。其发病机制复杂，与免疫反应密切相关，补体系统在其中扮演着关键角色。伊普可泮（Iptacopan）作为一种新型的补体抑制剂，为IgA肾病的治疗带来了新的曙光。近期，其治疗IgA肾病的APPLAUSE-IgAN Ⅲ期临床研究结果在线发布于国际权威期刊《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。本文对该研究结果进行介绍，供读者查阅。

1、研究背景

伊普可泮（LNP023）是一种口服的、首创的、高效的补体抑制剂，能够特异性地结合补体蛋白因子B，抑制补体替代途径。它通过阻断替代途径相关的C3转化酶的活性及下游替代途径C5转化酶的生成，减少C3a和C5a过敏毒素和膜攻击复合物的形成，从而减轻炎症反应和肾脏损伤。

该项Ⅲ期研究（APPLAUSE-IgAN）旨在评估伊普可泮对有疾病进展风险的IgA肾病患者蛋白尿和肾功能的影响。

2、研究设计

这是一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期试验。入选患者为经活检证实的IgA肾病患者，尽管进行了优化的支持性治疗，但仍有蛋白尿（定义为24小时尿蛋白/肌酐比[UPCR]≥1 mg/g）。符合条件的患者以1:1的比例随机分组，在继续接受支持治疗的基础上，分别口服伊普可泮（200 mg，每日两次）或匹配的安慰剂，持续治疗24周。随机化根据地理区域（亚洲与其他地区）、基线蛋白尿水平（24 小时尿蛋白与肌酐比值＜2或≥2）和估算肾小球滤过率（eGFR，30~4 5ml/min/1.73m2 或≥45 ml/min/1.73m2）进行分层。

• 主要终点是第9个月时24小时UPCR相对于基线的变化。
• 次要终点是第9个月时24小时UPCR<1 mg/g，且未接受急救或替代药物治疗、未进行肾脏替代治疗（透析或移植）的患者比例。
• 探索性终点包括第9个月时24小时尿白蛋白与肌酐比值（UACR）、24小时尿蛋白总量和24小时尿白蛋白总量的减少情况。同时评估安全性终点指标。

3、研究结果

(1)基线特征

共纳入443例患者为主要试验人群，其中纳入250例进行中期疗效分析。患者平均年龄为39岁，女性占47.6%，亚洲人占51.2%。基线时，伊普可泮组和安慰剂组的估算肾小球滤过率（eGFR）均值分别为62.7±26.0ml/min/1.73m2和65.5±26.7 ml/min/1.73m2 ，24小时UPCR中位数分别为1.81和1.87。多数患者在基线时服用血管紧张素转换酶抑制剂（AECI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），少数患者服用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。

(2)蛋白尿结果

主要终点：第9个月时，伊普可泮组调整后的几何平均24小时UPCR较安慰剂组显著降低38.3%（双侧P＜0.001）（图1A），基于首次晨尿样本调整后的几何平均UPCR较安慰剂组显著降低35.8%（图1B）。



图1. 伊普可泮组和安慰组UPCR较基线的变化

次要终点：伊普可泮组在第9个月时UPCR<1且未接受急救或替代药物治疗、未进行肾脏替代治疗（透析或移植）的患者比例显著高于安慰剂组（42.5% vs. 21.9%）。此外，伊普可泮降低蛋白尿的效果在各个亚组中均一致（图2）。



图2. 各亚组蛋白尿降低的效果

(3)生物标志物

在生物标志物方面，尿末端膜攻击复合物（sC5b9）水平在基线时显著升高，伊普可泮治疗后恢复到健康人水平。在血尿方面，基线时有血尿的患者中，伊普可泮组在第9个月时无血尿的患者比例为38.7%，高于安慰剂组的16.3%。

(4)安全性分析

两组不良事件发生率相似，多数为轻度至中度且可逆。常见不良事件包括新冠感染、上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛和高血压，其中高血压在安慰剂组报告更为频繁。未观察到感染风险增加，两组因不良事件停药的患者比例均为2.7%，且试验期间无死亡病例（表1）。

表1. 不良反应结果



4、总结与展望

根据以往随机临床试验的荟萃分析，蛋白尿的减少可能转化为对肾功能的重要临床益处。美国食品药品监督管理局（FDA）认可蛋白尿作为评估肾功能的合理替代终点，这也支持了 FDA加速批准伊普可泮用于治疗原发性IgA肾病。

伊普可泮通过特异性地结合补体蛋白因子B，抑制补体替代途径，阻断替代途径相关的C3转化酶的活性及下游替代途径C5转化酶的生成等病理过程，从而减轻炎症反应和肾脏损伤。在此次中期分析显示，伊普可泮治疗IgA肾病在降低蛋白尿方面显著优于安慰剂，且安全性良好，为患者提供了一种新的治疗选择。

随着试验的继续进行，将进一步评估伊普可泮对肾功能的长期影响，有助于明确其在IgA肾病治疗中的地位。未来，期待伊普可泮能为更多IgA肾病患者带来更好的治疗效果，改善其生活质量和预后。

参考文献：V. Perkovic, et al. N Engl J Med. 2024 Oct 25. doi: 10.1056/NEJMoa2410316. Online ahead of print.