摘要：奥妥珠单抗（Obinutuzumab）是一种重组、人源化II型抗CD20 IgG1单克隆抗体，已被批准用于某些血液系统疾病的治疗。NOBILITY试验事后分析旨在探讨在标准治疗基础上加用奥妥珠单抗对狼疮性肾炎（LN）患者肾功能长期保护及糖皮质激素使用的影响。研究结果显示，奥妥珠单抗显著降低不良肾脏结局、LN发作以及估算肾小球滤过率（eGFR）下降的风险，减缓eGFR下降斜率，且在第76周时，更多患者在低剂量糖皮质激素下实现完全肾脏缓解（CRR）。这表明奥妥珠单抗在LN治疗中，对于肾功能保护和减少糖皮质激素使用具有优势。

一、背景

LN是系统性红斑狼疮（SLE）的一种严重且治疗难度较大的临床表现形式。尽管在LN的治疗方面已经取得了诸多进展，但目前完全肾脏缓解（CRR）的比例仍然较低。而且，LN复发往往预示着更差的肾脏功能预后以及患者整体预后。因此，实现长期肾功能保护成为LN治疗的关键目标。

现阶段，研究人员致力于寻找能够作为长期肾脏健康替代指标的研究终点。例如，有研究发现，治疗12个月后，若蛋白尿降低至0.7 g/d以下，通常与良好的长期肾脏结局相关；另外，2年或更长时间内eGFR下降速率（eGFR斜率）的降低，也能反映出长期肾脏存活率的改善。与此同时，在LN的管理过程中，减少糖皮质激素的使用也受到广泛关注，这主要是为了降低糖皮质激素带来的短期和长期毒性。

奥妥珠单抗是一种重组、人源化II型抗CD20 IgG1单克隆抗体，已被批准用于某些血液系统疾病治疗。在NOBILITY试验中，与安慰剂和标准治疗（SOC）相比，接受奥妥珠单抗与SOC治疗的活动性增殖性LN患者，在第52、76 和104周的CRR和总体肾脏反应有显著改善，这可能得益于其相较于其他抗CD20抗体，具有更深层次且更持久的B细胞耗竭作用。基于此，该研究通过对NOBILITY试验的事后分析，进一步探究奥妥珠单抗对LN患者肾功能长期保护及糖皮质激素使用的影响。

二、研究设计与终点

NOBILITY试验是一项II期、多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，为期104周，旨在评估奥妥珠单抗联合霉酚酸酯（MMF）和糖皮质激素治疗成人活动性LN的安全性和有效性。

患者按 1:1 比例随机接受奥妥珠单抗1000 mg或安慰剂输注，输注时间分别在第1天、第2周、第24周和第26周进行。奥妥珠单抗组在输注前给予甲泼尼龙80 mg静脉注射以降低输注相关反应风险，而安慰剂组给予安慰剂甲泼尼龙。所有患者均接受MMF治疗（目标剂量2~2.5 g/d，或等效剂量的霉酚酸），同时采用统一的糖皮质激素治疗方案：包括甲泼尼龙（筛选前1000 mg及随机化前最多3000 mg）和口服泼尼松（初始剂量 0.5 mg/kg/d，最大60 mg/d，在第12周逐渐减量至7.5 mg/d）。

该试验中，不良肾脏结局的时间定义为首次出现治疗失败（任何原因）、血清肌酐翻倍或死亡（任何原因）的时间。

三、研究核心结果

NOBILITY试验共随机纳入125例LN患者，奥妥珠单抗组63例（平均年龄33.1±9.8岁，87%为女性），安慰剂组6 例（平均年龄31.9±10.1 岁，82%为女性）。所有患者均接受SOC治疗。

研究结果表明，与安慰剂组相比，奥妥珠单抗组在多个关键指标上表现更优：

降低风险方面：奥妥珠单抗显著降低不良肾脏结局风险60%（风险比 [HR] 0.40，95%CI：0.20~0.80）（图1），LN发作风险57%（HR 0.43，95%CI：0.20~0.95）（图2），首次eGFR下降30%或40%的风险分别降低80%（HR 0.20，95%CI：0.06~0.61）和91%（HR 0.09，95%CI：0.01~ 0.73）（图3）。



图1. 不良肾脏结局风险



图2. 狼疮性肾炎发作风险



图3. 首次eGFR下降30%或40%的风险

减缓eGFR斜率下降：在eGFR斜率下降减缓方面，奥妥珠单抗组与安慰剂组有显著差异。奥妥珠单抗组年化斜率优势为4.10 ml/min/1.73m2/年（95%CI：0.14~8.08，P=0.043）（图4）。这意味着奥妥珠单抗能够更有效地减缓肾功能下降的速度。



图4. eGFR斜率差异

糖皮质激素使用：在糖皮质激素使用方面，从第64周至第76周，奥妥珠单抗组有更多的患者能够维持每日泼尼松剂量≤7.5 mg，并在第76周实现CRR（奥妥珠单抗组24/63例[38%] vs. 安慰剂组10/62例[16%]，P<0.01）。在这一阶段，泼尼松中位累积剂量在奥妥珠单抗组为525 mg，而安慰剂组为630 mg。到第104周，虽然奥妥珠单抗组在实现CRR且维持低剂量泼尼松的患者数量在数值上更多，但差异未达统计学意义（38% vs. 22%，P=0.06）（图5）。



图5. CRR且泼尼松<≤7.5mg的患者比例

四、结论

通过对NOBILITY试验的事后分析，奥妥珠单抗在LN的治疗中展现出明显优势。它不仅能够有效保护LN患者的肾功能，显著减少LN发作，还具有减少糖皮质激素使用的潜力。这些结果为LN的治疗提供了极具价值的临床证据。未来，奥妥珠单抗在LN治疗领域的进一步研究和应用值得期待，有望为改善LN患者的长期预后发挥重要作用，推动LN治疗的发展与进步。

参考文献：Rovin BH, et al. Arthritis & Rheumatology. 2024; 76(2): 247-254.