编者按：MN（MN）是一种自身免疫性疾病，也是导致成人肾病综合征的最常见病因。自2009年磷脂酶 A2 受体 1（PLA2R1）被发现为约70% MN患者的主要靶抗原后，学界对其病理生理机制的认知取得了重大突破。此后，血栓蛋白型1结构域含7A（THSD7A）等多种抗原也相继被发现，推动了MN在抗原分类方面的研究进展。

抗PLA2R1和抗THSD7A自身抗体不仅是重要的诊断、病情监测及预后标志物，还会与足细胞膜上相应抗原结合，激活补体系统，进而引发疾病。鉴于浆细胞作为抗体和自身抗体的主要生产源头，以及补体系统在MN发病过程中起到的关键作用，二者成为MN潜在的治疗靶点。不过，当前针对这两种治疗策略开展的临床试验数量仍有限。本文全面阐述了MN中针对浆细胞和补体靶向治疗的相关试验与临床研究证据，为该领域的研究与临床治疗提供参考。

一、MN的发病机制：B细胞与浆细胞的作用

B细胞在获得性免疫系统中占据核心地位，它起源于骨髓造血干细胞。在发育过程中，B细胞会经历严格筛选，以避免对自身抗原产生识别反应。成熟的初始 B细胞在血液循环中遇到抗原后，会通过B细胞受体（BCR）进行识别，并在辅助性 T 细胞以及细胞因子的协同作用下被激活。激活后的B细胞会进一步分化为浆细胞和记忆B细胞（见图1）。

浆细胞作为能够产生抗体的效应细胞，其所分泌的抗体在免疫防御过程中发挥着关键作用。部分浆细胞会迁移至骨髓，并在那里长期存活，持续分泌抗体。在MN的发病进程中，遗传易感性、肿瘤抗原表达、环境毒素暴露、微生物与自身抗原结合以及分子模拟等多种因素，都可能诱发自身抗体的产生，这使得浆细胞成为MN治疗的关键靶点。


图1. B细胞生物学概述

多项临床试验对B细胞靶向治疗MN展开了探索，包括GEM-RITUX试验、MENTOR试验、STAR-MEN试验和RI-CYCLO试验。这些试验表明，利妥昔单抗（Rituximab）作为一线治疗药物，对许多MN患者具有一定的疗效，但仍有15%~40%的患者对利妥昔单抗治疗无明显反应。这一现象表明，部分自身抗体可能主要由CD20-细胞，如浆细胞产生。因此，直接针对浆细胞的治疗策略，为众多MN患者带来了新的希望。例如，蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）以及针对CD38的单克隆抗体达雷妥尤单抗（Daratumumab），已被用于难治性MN的治疗，并取得了一定的疗效。

二、MN的发病机制：补体的作用

补体系统可通过经典途径、凝集素途径和替代途径被激活（见图2）。激活后的补体系统最终会形成膜攻击复合物，进而导致细胞损伤。在MN中，补体系统被激活这一事实确凿无疑，但关于其激活途径，长期以来存在争议。

由于MN是由抗体介导的疾病，经典途径激活曾被普遍认为是主要机制。然而，抗PLA2R1和THSD7A自身抗体大多属于IgG4亚类，这类抗体与C1q的结合能力较弱，在一定程度上限制了经典途径的激活。


图2. 补体系统概述

不过，近期研究发现，具有特定糖基化模式的抗PLA2R1 IgG4能够在体外直接与甘露糖结合凝集素（MBL）结合，进而通过凝集素途径激活补体系统。这一发现为IgG4激活补体系统提供了新的作用机制，也解释了在多项研究中出现的 C1q 缺失但 C4d 存在的现象。

三、MN中浆细胞和补体靶向治疗试验

基于MN发病机制的治疗药物见图1。


图3. 基于MN发病机制的治疗策略

（一）浆细胞靶向治疗试验

针对浆细胞耗竭的 felzartamab 在多项临床试验中备受关注。M - PLACE 试验是目前唯一发表的针对浆细胞的试验，该试验探究了针对 CD38 的单克隆抗体 felzartamab 在 PLA2R1 相关MN患者中的治疗效果。试验结果显示，在 26 名可评估患者中，有 20 名出现了免疫学反应，抗 PLA2R1 自身抗体水平有所下降。

目前，NewPLACE 试验和 MONET 试验也正在开展中。NewPLACE 试验旨在研究 felzartamab 在 PLA2R1 相关MN患者中的疗效，而 MONET 试验则聚焦于 felzartamab 对 CD20 靶向治疗无反应的MN患者的治疗效果。这些试验的结果将为浆细胞靶向治疗在不同MN患者群体中的有效性提供关键依据，有望填补MN治疗策略方面的空白，为临床治疗决策提供有力支持。

（二）补体靶向治疗试验

早期使用 eculizumab（针对 C5 的单克隆抗体）进行补体抑制治疗MN的试验，因疗效欠佳而提前终止。研究推测，这可能是由于严重蛋白尿导致药物剂量相对不足。

近期，iptacopan（CFB 的小分子抑制剂）、BCX9930（因子 D 的抑制剂）和 narsoplimab（针对 MASP2 的单克隆抗体）等分别针对补体不同成分或途径的药物，在MN临床试验中也面临困境。其中，iptacopan 和 BCX9930 的临床试验因赞助商决定终止而未能继续推进，narsoplimab 的试验结果目前尚未可知。这些情况使得补体靶向治疗在MN中的应用前景暂时不明朗，亟待进一步深入研究和优化。

四、结论与展望

从病理生理学角度来看，浆细胞和补体系统无疑是MN重要的治疗靶点。然而，目前这方面的研究仍缺乏大规模临床试验数据的有力支撑。当前，该领域迫切需要获取关于MN患者浆细胞耗竭治疗的数据，无论是将其作为一线治疗方案，还是用于CD20靶向B细胞耗竭治疗无反应的患者。

相比之下，补体靶向治疗目前似乎面临困境。可以推测，肾脏滤过屏障的损伤并非仅由补体系统单独介导，这一观点也得到了近期动物研究的支持。在动物实验中，补体靶向治疗虽能减轻蛋白尿，但无法完全消除。

总体而言，MN的主要治疗目标应是清除自身抗体，无论是通过 B 细胞耗竭还是浆细胞耗竭的方式实现，因为这是在病理级联反应中较早进行干预的关键环节。不过，在无法有效控制且病情加剧的肾病综合征情况下，尤其是当患者出现血栓等并发症时，补体靶向治疗或许仍具有一定的临床价值。

无论如何，系统地评估浆细胞和补体靶向治疗，无疑是未来针对MN患者实施基于病理机制治疗的重要进步方向。

此外，对以PLA2R1为首的MN特异性自身抗原的深入认识，将有助于开发出更具创新性和针对性的治疗方法。这些新方法可能包括：使用类似抗体的分子清除循环中的自身抗体，并将其引导至肝脏进行降解；通过嵌合自身抗体受体T细胞或自然杀伤细胞，耗竭自身反应性 B 细胞；以及运用双特异性 T 细胞接合剂等。这些治疗方法代表了基于病理机制的疾病靶向治疗新途径，在保留机体保护性免疫功能的同时，有望重塑MN未来的治疗格局。

参考文献：Tomas NM, et al. Clin Kidney J . 2024 Aug 13; 17(9): sfae243.