摘要

IgA肾病作为全球最为常见的原发性肾小球肾炎，严重威胁着患者的肾脏健康。大量蛋白尿患者面临着极高的肾衰竭风险。当前的治疗手段虽能在一定程度上控制病情发展，但依旧无法满足临床实际需求。阿曲生坦（Atrasentan）作为一种选择性内皮素A受体拮抗剂，为IgA肾病的治疗带来了新的曙光。本文基于ALIGN试验的中期分析，深入探究阿曲生坦在IgA肾病治疗中的疗效与安全性。

一、IgA肾病的现状与治疗困境

IgA肾病在全球范围内发病率居高不下。患者一旦出现严重蛋白尿，其一生都面临着肾衰竭的风险。过去几十年里，IgA肾病的治疗方案主要集中在支持治疗上，如生活方式调整，以及运用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，以此来降低蛋白尿水平，延缓肾功能的进行性衰退。近年来，随着对IgA肾病发病机制的研究不断深入，其在治疗了取了重大进展。目前已有布地奈德肠溶胶囊、司帕生坦和伊普可泮（后两者未在中国获批）获批IgA肾病适应症，但这些药物仍不能完全满足临床的全部需求。因此，寻找能够针对IgA肾病病理生理过程中不同环节的治疗方法，成为医学领域的重要研究方向。

二、阿曲生坦的治疗机制

内皮素-1在IgA肾病的病理生理过程中扮演着关键角色。在IgA肾病的实验模型中，内皮素-1与肾脏中的内皮素A受体结合，会引发一系列有害反应，包括内皮细胞和足细胞损伤、系膜扩张以及肾小管炎症。阿曲生坦作为选择性内皮素A受体拮抗剂，能够阻断这一有害过程，进而发挥抗增殖、抗纤维化和抗炎的作用。

在以往的研究中，阿曲生坦在实验模型中已显示出对IgA肾病的治疗潜力。在开放标签的 AFFINITY试验的IgA肾病队列中，在最大耐受剂量的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）基础上添加阿曲生坦，12周后，24小时尿蛋白与肌酐比值（UPCR）显著降低48%。在2型糖尿病和慢性肾病患者中，阿曲生坦使血清肌酐倍增或肾衰竭的复合风险降低了35%。这些前期研究结果为阿曲生坦在IgA肾病治疗中的应用提供了理论依据。

三、ALIGN试验设计

ALIGN试验是一项具有重要意义的Ⅲ期跨国双盲、随机、对照试验，旨在全面评估阿曲生坦相较于安慰剂在降低IgA肾病患者蛋白尿和减缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降方面的疗效与安全性。

入选患者需为18岁及以上经活检证实的IgA肾病患者，每日总尿蛋白排泄量至少1 g，且 eGFR至少为30 ml/（min·1.73m2）。同时，要求患者在筛选前至少12周稳定使用最大耐受剂量的ACE抑制剂或ARB；无法使用RAS抑制剂的患者也可入选，但此类患者总数不能超过总人数的5%。

符合条件的患者以1:1的比例随机分配接受阿曲生坦（0.75 mg/d）或匹配的安慰剂治疗。随机化过程通过中央交互式网络响应系统进行，并根据地理区域（亚洲与其他地区）和筛查时的UPCR水平（≥2000 vs.<2000）进行分层，以确保试验组间的可比性。

主要疗效终点是第36周UPCR自基线的变化，探索性终点是评估SGLT2i治疗后UPCR自基线的变化，同时评估安全性。

四、试验结果

1. 患者基线特征

该试验在20个国家开展，共纳入404例患者，其中340例进入主要研究组，64例进入 SGLT2i探索组 。在主要研究组的前270例完成36周试验的患者中，阿曲生坦组和安慰剂组各有135例 。两组患者的基线特征，如年龄、性别、种族、地理区域、疾病持续时间、血压、蛋白尿水平、eGFR 等，均保持平衡 。

2.主要疗效结果

在主要疗效指标方面，阿曲生坦展现出显著优势。阿曲生坦组患者的UPCR从基线的 1450.2降至36周的882.2，降幅达-38.1%；而安慰剂组从1484.3降至1374.8，降幅仅为-3.1%。两组间几何平均差异达到-36.1%（P<0.001）。这一结果表明，阿曲生坦在降低蛋白尿方面具有显著的临床意义，能有效改善患者的病情。且阿曲生坦组UPCR的降低在第6周就已显现，并持续至第36周，显示出其疗效的持久性（图1）。


图1. 主要疗效终点

3.探索性疗效结果

在SGLT2i探索组中，完成36周试验的29例患者也呈现出类似趋势。阿曲生坦组（14例患者）UPCR从基线的几何平均变化百分比为-39.6%，而安慰剂组（15例患者）为-3.4%，两组间几何平均差异为-37.4% 。虽然该探索组患者数量较少，结果需谨慎解读，但依然为阿曲生坦的疗效提供了额外的支持证据，提示在使用SGLT2i的患者中，阿曲生坦同样可能发挥降低蛋白尿的作用。

4.安全性结果

在安全性方面，阿曲生坦组和安慰剂组在多项指标上表现相似。治疗36周时，阿曲生坦组收缩压和舒张压较基线的平均变化分别为-3.94±11.90mmHg和-4.25±8.96mmHg，而安慰剂组则分别为2.67±12.25mmHg和2.25±10.70mmHg；两组体重平均变化也相近，阿曲生坦组为-0.2±2.8kg，安慰剂组为-0.1±3.0kg；24周时，阿曲生坦组和安慰剂组BNP水平平均变化分别为4.0±23.9pg/ml和-0.6±18.8pg/ml 。

在不良事件发生率上，阿曲生坦组为82.2%，安慰剂组为84.7%，严重不良事件发生率以及因不良事件停药的患者比例在两组间也无显著差异。总体而言，阿曲生坦在治疗IgA肾病时具有较好的安全性和耐受性，总体风险可控。

五、总结

在这项Ⅲ期研究预先确定的中期分析中，与安慰剂相比，阿曲生坦治疗36周显著减少了IgA肾病患者中有临床意义的蛋白尿，且安全性和耐受性良好，为其在临床的应用奠定了基础。目前还需要等待ALIGN试验的最终结果，以确认阿曲生坦降低蛋白尿是否能转化为减缓 eGFR下降。

近年来，随着越来越多的靶向疗法获批，多靶点治疗方案有望成为现实。这些药物可以同时抑制IgA肾病的关键致病途径，包括内皮素系统激活，这为减缓或阻止IgA肾病患者肾功能的进行性衰退带来了希望。阿曲生坦作为其中的重要一员，在未来的多靶点联合治疗中可能发挥重要作用，为IgA肾病的治疗开辟新的路径。

参考文献：Heerspink HJL, et al.N Engl J Med. 2024 Oct 25. doi: 10.1056/NEJMoa2409415.?Online ahead of print.