引言：盐皮质激素受体拮抗剂（Mineralocorticoid Receptor Antagonists, MRAs）是一类广泛应用于心力衰竭、高血压及慢性肾脏病（CKD）治疗的药物。其通过拮抗盐皮质激素受体，抑制醛固酮介导的炎症、纤维化及氧化应激反应，从而发挥心血管和肾脏保护作用。然而，近年来关于MRAs与急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）风险的研究结果存在矛盾：部分研究提示某些MRAs可能增加AKI风险，而另一些研究则显示中性或保护性作用。这种争议性促使研究者进一步通过系统综述和荟萃分析，明确不同MRAs对肾脏安全性的影响，为临床用药选择提供循证依据。

该荟萃分析通过系统检索和荟萃分析随机对照试验（RCTs），研究发现MRAs并未增加心肾疾病患者AKI的风险，但可能增加肾脏损伤风险，不同MRAs间存在差异。因此，在临床实践中选择MRAs时需考虑其对肾脏相关事件风险的潜在影响。

研究背景

MRAs的临床应用已从传统的心力衰竭治疗扩展至慢性肾脏病和糖尿病肾病领域。MRAs在临床中被广泛用于治疗心力衰竭、高血压和慢性肾脏病等疾病。全球有超过6400万人患有心力衰竭，超过8亿人患有慢性肾脏病，这意味着大量患者可能接受MRAs治疗。MRAs通过拮抗盐皮质激素受体，减少有害的组织重塑、功能障碍、炎症和纤维化，从而发挥治疗作用。此外，MRAs还可能通过中枢神经系统调节血压，改善胰岛素抵抗和代谢综合征，因此具有多种潜在益处。

然而，患者群体中AKI的高发生率（尤其在合并心血管或肾脏疾病时）引发了对其安全性的关注。基础研究显示，MRAs可能通过改善肾血流动力学或抗氧化机制降低AKI风险，但临床观察性研究却报告了矛盾的结果。例如，螺内酯（Spironolactone）在心脏手术或心力衰竭患者中与AKI风险增加相关，而新型非甾体类MRA非奈利酮（Finerenone）则在糖尿病肾病患者中显示出肾脏保护作用。此外，不同MRAs的药理学特性（如对雄激素/孕激素受体的交叉作用、半衰期差异）可能进一步导致临床效果的异质性。因此，系统评估不同MRAs的肾脏安全性差异，成为优化治疗方案的关键。

研究设计

本研究遵循PRISMA指南，对MEDLINE、Cochrane Central Register及ClinicalTrials.gov数据库进行系统性检索，纳入比较MRAs（包括螺内酯、卡伦酮、依普利酮或非奈利酮。）与安慰剂或无治疗的随机对照试验（RCTs）。研究人群限定为心血管或肾脏疾病患者，排除透析或肝病患者。

主要终点为AKI（定义为血清肌酐升高≥50%或绝对值≥0.3 mg/dL），次要终点为广义的肾损伤（包括AKI和非AKI事件）。

采用Cochrane偏倚风险评估工具和GRADE框架评价证据质量，通过随机效应模型计算风险比（RR）及95%置信区间（CI），并针对不同MRAs进行亚组分析。最终纳入33项RCTs，覆盖27 492例患者。

核心结果

AKI风险：共纳入13项研究，涉及18 065名患者。MRA组和对照组的AKI发生率分别为2.0%和1.9%。总体分析显示，MRAs未显著增加AKI风险（RR=1.13，95%CI：0.88~1.46，P=0.29），且异质性较低（I2=15%）。亚组分析中，螺内酯、依普利酮及非奈利酮均未显示显著关联（图1）。

图1. MRAs与安慰剂组急性肾损伤的风险比

肾损伤风险：共纳入33项研究，涉及27 492名患者。MRAs组和对照组的肾脏损伤发生率分别为5.1%和3.6%。MRAs整体显著增加肾损伤风险（RR=1.52，95%CI：1.24~1.87，P<0.01），但异质性较高（I2=48%）。进一步分析发现，螺内酯（RR 1.78，95%CI：1.48~2.14，P<0.01）和坎利酮（RR 5.39，95%CI：2.17~13.37，P<0.01）风险显著升高，而非奈利酮和依普利酮不显著肾损伤风险。

图2. MRAs与安慰剂组肾损伤的风险比

亚组分析：针对心脏或肾脏疾病患者的亚组分析显示，螺内酯在肾脏疾病患者（RR 1.58，95%CI：1.21~2.07，P<0.01）和心脏疾病患者（RR 1.92，95%CI：1.44~2.55，P<0.01）中均增加肾脏损伤风险，而依普利酮和非奈利酮未显示类似关联。

讨论

本研究首次系统评估了不同MRAs的肾脏安全性差异。结果显示，MRAs，特别是依普利酮和非奈利酮，在心肾疾病患者中并未增加AKI风险，这与之前针对慢性肾脏病患者或接受肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂治疗的患者的研究结果一致。这一发现对于MRAs在这些患者中的临床应用具有重要价值。

然而，MRAs显著增加了肾脏损伤风险，这可能是一个需要关注的信号。在个体MRAs分析中，仅坎利酮和螺内酯与肾脏损伤风险增加相关，而非奈利酮和依普利酮则无此关联。这种差异可能与MRAs对雄激素和孕激素受体的拮抗作用有关。螺内酯和坎利酮作为这些受体的拮抗剂，可能通过加剧代谢紊乱和心血管疾病风险，以及减少一氧化氮产生和肾血管扩张，从而增加肾脏损伤风险。相反，非奈利酮作为高选择性MRA，因其独特的非甾体结构和较弱的血压降低效应，可能减少肾灌注不足风险，从而表现出更优的安全性。

亚组分析显示，螺内酯在心脏或肾脏疾病患者中均显著增加肾脏损伤风险，这进一步支持了螺内酯可能升高肾脏损伤风险的观点。不同MRAs对肾脏损伤风险的影响差异为临床实践提供了重要见解，特别是在这些高AKI风险人群中。

然而，本研究的局限性不容忽视：首先，次要结局定义的宽泛性可能导致结果异质性；其次，多数研究未详细报告AKI分期或恢复情况；最后，螺内酯的研究时间跨度较大（1978–2024），期间临床实践的变化可能影响结果可比性。

结论

该荟萃分析表明，依普利酮和非奈利酮未增加AKI风险，而螺内酯和坎利酮与肾损伤风险升高相关。这一发现提示，MRAs的选择需综合考虑药物特异性及患者基础疾病。对于高风险人群（如合并糖尿病或慢性肾病），优先选择非奈利酮可能更有利于平衡疗效与安全性。未来需进一步开展针对个体化MRA的长期研究，以明确其机制差异并优化临床决策。

总结

MRAs的肾脏安全性存在显著异质性，新型药物（如非奈利酮）在降低心血管事件的同时展现出更优的肾脏安全性，而传统药物（如螺内酯）需谨慎用于肾功能受损患者。该研究为临床实践提供了重要循证依据，同时呼吁在指南更新中纳入药物特异性推荐，以实现精准医疗目标。

参考文献：Mitsuboshi S, et al. Pharmacotherapy. 2025; 45: 43-53.