Goodpasture综合征（Goodpasture Syndrome，GS）是以急性肾小球肾炎和咯血为主要表现的一种罕见且严重的器官特异性自身免疫性疾病，其病情发展迅速，患者可死于严重的肺出血。该病于1919年由Ernest Goodpasture首次报道，1958年Stanton和Tange首次将这种具有肾炎和肺出血的综合征命名为Goodpasture综合征，国内称肺出血肾炎综合征[1]。国内报道长期接触金属粉尘和汽油后引发的Goodpasture综合征不多，现将我们诊治的1例分享如下。

一、病例摘要

患者，男性，25岁。因“间断咳嗽、痰中带血10个月、发现尿检异常伴肾功能减退15天”于2020年1月19日首次入院。患者于2019年3月在镁铝合金冶炼厂工作，1个月后开始出现频繁咳嗽、痰中带血丝和鼻出血，无胸闷、呼吸困难，未做相关检查。2019年6月离开该工作环境后咳嗽、咳痰好转，未再出现痰中带血。2019年11月开始从事职业汽车驾驶，经常接触汽油。2020年1月4日患者再次出现咳嗽、咳白色黏液样痰、痰中带少量血丝，无发热、胸闷、胸痛、呼吸困难。当地医院查血常规WBC 10.2×109/L，N 82%，Hb 68 g/L，胸片提示“两肺感染”，予抗生素治疗后咳嗽、咳痰稍缓解，但出现下肢浮肿，查尿隐血3+，蛋白3+，Scr 504.8 μmol/L，为进一步诊治转入我院。起病以来无尿量减少，约1000 ml/24h，夜尿1次/晚。病程中无肉眼血尿，无皮疹、关节痛、脱发、口腔溃疡。体重无明显变化。精神较差，食欲不佳。

患者既往体健。在镁铝合金冶炼厂长时间接触铝、镁、汞、二氧化硫、硅等粉尘，吸入其在熔炉中腾起的大量高温烟尘和蒸汽，工作环境防护条件差。

体格检查：体温37.0℃，脉搏84次/分，呼吸16次/分，血压120/75 mmHg。慢性病容，重度贫血貌，消瘦，双眼睑轻度浮肿。两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。双下肢中度浮肿。Babinski征阴性。

辅助检查：尿液检查：尿RBC 290万/ml（均一型），见粗粒管型和细粒管型，WBC 4~6/HP，尿蛋白6.63 g/24h（尿量1000ml），C3>32 mg/L，α2-M 11.9 mg/L，NAG 43.3 U/（g?cr），RBP 13.37 mg/L，尿糖576 mg/24h。血常规：Hb 57 g/L，WBC 7.1x109/L，N 85%，L 12%，PLT 244x109/L。血生化：白蛋白27.1g/L，球蛋白14.7g/L；BUN 20.0 mmol/L，Scr 480.9 μmol/L，UA 438 μmol/L，Ccr 17.2 ml/min，TC 4.61 mmol/L，TG 2.65 mmol/L。免疫学：IgG 13.4 g/L，IgA 1.25 g/L，IgM 0.808 g/L，C3 0.79 g/L，C4 0.308 g/L，抗GBM抗体1:80阳性（间接免疫荧光法），抗TBM抗体1:80阳性（间接免疫荧光法）。ANCA阴性。动脉血气分析：pH 7.36，PCO238 mmHg，PO2 94 mmHg，HCO3- 17.1 mmol/L，BE -6.5 mmol/L。双肾B超左肾103 mm×45 mm×50 mm，右肾104 mm×45 mm×46 mm，结构松散。胸片：两中下肺野小结节状、片絮状阴影。心电图未见明显异常。

肾活检病理：光镜（图1）：20个肾小球中8个细胞性及4个纤维细胞性新月体，多处伴节段袢坏死，肾小球表现为轻一中度系膜增生性病变，多处袢与囊壁粘连，囊壁节段增厚、分层，节段壁层上皮细胞增生。较多肾小管上皮细胞刷状缘脱落、扁平、再生，灶性肾小管颗粒变性及空泡变性，少量蛋白管型及RBC管型，灶性TBM增厚、萎缩。弥漫间质浸润细胞，灶性间质纤维化。小动脉增厚闭锁。



图1. 肾活检病理光镜

免疫荧光（图2）：肾小球6个，肾小球中IgG++、C3+弥漫呈线状沉积于血管袢，IgG灶性线状沉积于TBM。IgA、IgM、C4、C1q阴性。1个肾小球1处节段袢纤维蛋白染色阳性。



图2. 肾活检病理免疫荧光

最后诊断：Goodpasture综合征。

治疗经过及随访：患者首次住院期间未同意行血浆置换或免疫吸附（IA），也未用MMF治疗，予甲泼尼龙0.5 g/d，冲击治疗3天，CTX 0.8g，静脉滴注1次。因氮质血症明显（BUN 60.7 mmol/L，Scr 795.6~972.4 μmol/L），间断行HD6次。

出院1个月后复查尿RBC 290万/ml（均一型），仍见大量粗颗粒管型和细颗粒管型，尿蛋白6.69 g/24h，Hb 94 g/L，白蛋白28.9 g/L，球蛋白18.0 g/L；肾功能稳定（BUN 26.8 mmol/L，Scr 385.4 μmol/L，UA 392 μmol/L）。抗GBM抗体1:20，抗TBM抗体1:20。CD4 111/mm3，CD8 190/mm3，CD4/CD8 0.58。CD19 B细胞50/mm3， CD20 B细胞46/mm3。少量胸腔积液及腹水。

2020年3月10日再次入院，经反复劝说后同意行IA治疗，同时间断行 CRRT。以葡萄球菌A蛋白免疫吸附柱进行IA3次后血清抗GBM、抗TBM转阴，血清球蛋白降低（18g/L→10.8 g/L），IgG显著降低（5.8 g/L→1.5 g/L），遂停止IA。双下肢浮肿基本消退，仍有腹胀，利尿剂使用下尿量波动于800~1100 ml/24h，无发热，BUN 26.2 mmol/L，Scr 335 μmol/L，给予口服小剂量泼尼松+MMF（1.0 g/d），患者尿量逐渐增至1500 ml/24h，Scr稳定在353.6 μmol/L左右，停止CRRT，出院。

出院2个月后复诊，无水肿、恶心、呕吐，尿量1500~2000 ml/24h，Hb升至134 g/L，BUN 13.6 mmol/L，Scr 309.4 μmol/L，血清白蛋白32.7 g/L，球蛋白21.9 g/L，抗GBM抗体仍阴性，尿蛋白5.89 g/24h，尿红细胞125万/ml（均一型），外周血CD4上升至213/mm3，因MMF浓度偏低[12小时曲线下面积AUC 27.73（mg?h）/L]，加量至1.5 g/d，继续随访观察。患者后续失访。

二、病例分析

Goodpasture综合征，又称肺出血肾炎综合征，是一种相对少见的疾病（每年发生率不到千万分之一），但死亡率较高。其临床症状差异较大，包括无症状抗GBM肾炎，伴或不伴肺出血的新月体肾炎，伴有ANCA及抗GBM同时阳性的系统性血管炎，以及继发于MN的抗GBM肾炎和肾移植后的抗GBM肾炎[1,2]。本例患者表现为肺出血伴RPGN，是其中最为常见的类型，该类患者在未经治疗的情况下，大多数在短期内即出现急进性肾功能衰竭或ARDS。大量肺出血导致的呼吸、循环衰竭是常见的死亡原因。

环境因素是导致Goodpasture综合征的重要原因，包括吸烟、吸毒、接触和吸入粉尘、有机溶剂（如汽油、松节油、清洗剂、油漆、杀虫剂、除草剂、染发剂等），并可由病毒感染（流感病毒A2）、长期应用青霉胺及金黄色葡萄球菌脓毒症等因素诱发本病。本例患者起病前在合金冶炼厂工作，在无防护措施状态下接触了大量的粉尘和金属气雾后出现咯血。通常认为肺泡损害先于肾脏（故肺部症状在先），由于环境中暴露的危险因素损伤肺泡壁而释放出肺泡基底膜（ABM）抗原，刺激机体产生抗ABM抗体，在补体参与下引起肺泡免疫损伤，抗ABM抗体可与GBM产生交叉免疫反应，进而引起肾脏免疫损伤，同时GBM作为抗原进入血循环后，可导致自身抗体的生成。粉尘可诱导IL-6和IL-8等炎性细胞因子释放，引起肺组织损伤和炎症反应。而炎症反应、代谢和中毒等因素均可导致氧化损伤，活化的中性粒细胞、单核细胞和肾小球系膜细胞在各种代谢损伤、外源性毒物和药物及其代谢产物的刺激下，均能释放ROS，影响蛋白质、膜、DNA和基底膜，导致细胞和器官功能障碍[3,4]。

本例患者在脱离金属粉尘、气雾环境后肺出血症状一度有所缓解，但随后又从事接触汽油的工作，再次出现咯血并出现急进性肾功能减退。汽油是一种混合物，一般工业汽油含有丁烷到十二烷的烷烃和一些环烷烃，并含有不等量的芳香烃，具有挥发性，从呼吸道吸入汽油即可引起剧烈咳嗽、胸痛，继之发热、咳血痰、呼吸困难、发绀、头昏、视力模糊，甚则恶心、呕吐、痉挛、抽搐、血压下降、昏迷等表现。正常状态下肺泡毛细血管缺乏肾小球毛细血管的通透性，可以阻碍大的攻击分子接近ABM。但当肺泡内皮受到吸入的有机溶剂损伤后，其通透性会大大增加，使致病抗体与ABM结合并引起免疫损伤，进一步导致抗GBM抗体产生。患者在初次接触金属气雾、粉尘后出现咳嗽、咯血，当时并未立即出现肾炎的临床表现，而是在接触汽油再次咯血后发现肾脏病变，且病情进展迅速，不能排除由于再次接受刺激，体内持续产生抗GBM抗体，导致抗GBM抗体及免疫球蛋白和补体呈线样沉积于GBM，造成肺出血的同时发生RPGN。另外，由于患者起病发生在冬春季节，起病时有咳嗽、咳痰等呼吸道症状，不能排除疾病的发生存在病毒感染的参与。

Goodpasture综合征临床经过凶险，未经治疗患者死亡率高达75%~90%，多数患者死于肺出血或ARF。应用血浆置换联合免疫抑制剂治疗后，死亡率可降至20%~40%，但绝大多数患者很快进入ESRF，且仍有部分患者因肺出血得不到有效控制而死亡。本病治疗的关键在于在疾病的早期尽快清除循环中的抗体，减少其生成，削弱对肺、肾等脏器的快速破坏作用。轻症患者通过激素、CTX、MMF、AZA等免疫抑制剂治疗可以达到治疗效果。但典型Goodpasture综合征患者肺出血时多伴发肺部感染，大剂量使用激素及细胞毒性药物可能会加重感染，甚至导致患者死亡。同时对于循环中已经存在的大量抗体，免疫抑制治疗则收效缓慢，体内持续存在高滴度抗GBM抗体，持续破坏重要脏器功能，以致失去最佳治疗时机。血浆置换和IA都可以迅速清除循环中的抗体[1,5]。

本例患者在明确诊断后，因为经济原因，早期只接受了甲泼尼龙和CTX治疗，虽然抗GBM抗体滴度有所下降，但仍持续阳性，且氮质血症加重而需HD治疗。1个月后患者接受了IA治疗，3次治疗后抗GBM抗体迅速得以转阴，后续MMF治疗过程中，抗体也持续阴性，且摆脱了肾脏替代治疗。但终因肾脏基础病变较重、IA治疗的时间偏晚，Scr始终波动于265.2 μmol/L以上，未能恢复正常。

参考文献：
[1] Marques C, Plaisier E, Cacoub P, Cadranel J, Saadoun D. Mise au point sur la maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire ou syndrome de Goodpasture [Review on anti-glomerular basement membrane disease or Goodpasture's syndrome]. Rev Med Interne. 2020 Jan;41(1):14-20. French. 
[2] Kalluri R. Goodpasture syndrome. Kidney Int. 1999 Mar;55(3):1120-2. 
[3] Greco A, Rizzo MI, De Virgilio A, Gallo A, Fusconi M, Pagliuca G, Martellucci S, Turchetta R, Longo L, De Vincentiis M. Goodpasture's syndrome: a clinical update. Autoimmun Rev. 2015 Mar;14(3):246-53. 
[4] Fouka E, Drakopanagiotakis F, Steiropoulos P. Pathogenesis of Pulmonary Manifestations in ANCA-Associated Vasculitis and Goodpasture Syndrome. Int J Mol Sci. 2024 May 12;25(10):5278. 
[5] Moussi-Frances J, Sallée M, Jourde-Chiche N. Apheresis to treat systemic vasculitis. Joint Bone Spine. 2018 Mar;85(2):177-183.