编者按：他克莫司是应用最为广泛的免疫抑制药物之一，然而，几乎没有证据表明他克莫司诱导的严重症状性低钠血症会影响肾移植受者。本文报道一例活体肾移植术后10个月发生他克莫司相关低钠血症的病例[1]。该患者通过氟氢可的松治疗成功纠正了他克莫司诱导的失盐性肾病，并系统排除了其他所有可能导致低钠血症的原因。

病历摘要

一位31岁男性患者，于2022年11月接受了来自其父亲的肾脏移植，移植术后肾功能稳定，血肌酐约为1.5~1.7 mg/dl。2023年9月，患者因“厌食、恶心、呕吐及头痛”就诊。

实验室检查显示严重低钠血症（血清钠水平为120 mmol/L）伴低血钾（血钾2.6 mmol/L），血肌酐水平为1.7 mg/dl。

患者因高血压接受比索洛尔2.5 mg/d治疗，三联免疫抑制方案治疗为：他克莫司3 mg/d、麦考酚钠1440 mg/d及泼尼松龙5 mg/d。他克莫司血药浓度为7.26 ng/ml。

甲状腺功能检查中，血清渗透压在正常范围，且这是其肾移植成功后首次出现低钠血症状态。患者未使用任何可能导致低钠血症的药物，如利尿剂或肠外补液。其血糖水平为95 mg/dl，无渗透性利尿迹象。

患者接受了3%的高渗氯化钠及补盐、补钾治疗，72小时后血清钠水平升至132 mmol/L。一个月后，患者再次出现严重乏力和眩晕症状。经评估，血清钠为112 mmol/L，血钾为3.1 mmol/L，他克莫司血药浓度为6.43 ng/ml。进一步检测显示，血清渗透压为278 mOsm/kg·H2O，尿渗透压为199 mOsm/kgH2O，随机尿钠为79 mmol/L，24小时尿钠排泄量为319 mmol/d。初步诊断为他克莫司诱发的失盐性肾病。

选择氟氢可的松治疗，起始氟氢可的松200 μg/d治疗。1周后，血清钠水平升至136 mmol/dL，血钾恢复正常，移植肾功能稳定，无需更多高渗液体补充。再次检测24小时尿钠排泄量为149 mmol/d。所有因低钠血症导致的症状均得到缓解。逐渐减少氟氢可的松剂量。在2个月的随访中，患者血清钠水平维持在正常范围，这表明高渗盐水的延迟效应以及血容量减少并非低钠血症得以缓解的原因。

讨论

01、发病机制分析

鲜有研究记录实体器官移植后他克莫司诱导的失盐性肾病。Higgins等人的研究显示，相较于环孢素，他克莫司使用者更易发生低钠血症[2]。发生低钠血症的患者移植后的中位时间为18天，他克莫司是确定的唯一原因。

本病例中，患者在移植10个月后发生他克莫司诱导的症状性低钠血症时，他克莫司血药浓度处于目标范围（7.26 ng/ml）。有研究提示，他克莫司可能通过上调Na+-K--2Cl-协同转运蛋白并下调远端肾小管中的盐皮质激素受体表达，从而导致醛固酮抵抗性失盐性肾病[3]。本病例尿钠排泄量>200 mmol/d的特征性表现支持这一机制。

02、鉴别诊断要点

患者每日尿量为1.5~2.8 L，排除了移植后多尿导致的低钠血症。患者血糖水平为95 mg/dl，甲状腺功能正常，未使用利尿剂/静脉补液，治疗后期仍维持正常血钠，从而系统排除了其他可能相关的情况，包括高血糖、甲状腺功能减退、药物因素导致（利尿剂使用、肠外低渗液体注射），最终锁定他克莫司为该患者低钠血症的独立致病因素。

03、治疗策略优化

氟氢可的松通过激活盐皮质激素受体，增强集合管上皮钠通道（ENaC）活性，有效对抗他克莫司的肾小管毒性。本病例证实，小剂量氟氢可的松（200 μg/d）即可快速纠正电解质紊乱，且不影响移植肾功能，为临床提供了重要参考。

结论

本病例提示临床医生需注意：

即使他克莫司处于目标剂量，也可能发生钙调神经磷酸酶抑制剂毒性和肾小管功能障碍，且可能呈迟发性。

对于使用他克莫司的移植患者，在对严重低钠血症进行鉴别诊断时，需考虑到难治性症状性低钠血症的可能性。

当他克莫司导致低钠血症且患者处于失盐状态时，可使用氟氢可的松治疗。

参考文献：
1.Shrikant Deshmukh, et al. WCN25-3657 TACROLIMUS INDUCED HYPONATREMIA TREATED WITH FLUDROCORTISONE. Kidney International Reports, Volume 10, Issue 2, S7.
2.Robert Higgins, et al. Hyponatraemia and hyperkalaemia are more frequent in renal transplant recipients treated with tacrolimus than with cyclosporin. Further evidence for differences between cyclosporin and tacrolimus nephrotoxicities. Nephrol Dial Transplant. 2004 Feb;19(2):444-50.
3.Carlos G Musso, et al. Hyponatremia in kidney transplant patients: its pathophysiologic mechanisms. Clin Kidney J. 2018 Aug;11(4):581-585.