编者按：Jonathan Barratt教授现任莱斯特大学心血管科学系肾脏医学Mayer教授，是国际IgA肾病联盟主席，多项IgA肾病（IgAN）国际随机对照Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的首席研究员，英国肾小球肾炎临床研究小组联合主席，KDIGO肾小球疾病临床实践指南编写组IgA肾病内容部分负责人。在2025年国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病学大会（WCN2025）上，Jonathan Barratt教授参与的多项IgA肾病临床试验公布结果。本文进行综述，以飨读者。

一、靶向BAFF/APRIL通路

【WCN25-1585】Zigakibart治疗IgAN的Ⅰ/Ⅱ期试验

Zigakibart是一种新型在研人源化单克隆抗体，可阻断增殖诱导配体（APRIL）。APRIL是一种在IgAN患者中升高的细胞因子，可促进致病性半乳糖缺乏型IgA1的产生，进而导致炎症和肾脏损伤。本摘要报告正在进行的Zigakibart I/Ⅱ期试验（NCT03945318）即ADU-CL-19试验第三部分的76周结果。

ADU-CL-19试验第三部分纳入40例≥18岁、经活检证实的IgAN患者，其24小时总尿蛋白≥0.5g或尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥0.5 g/g，估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/（min/1.73m2），且在筛选前≥3个月已接受稳定/优化剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗（或RASi不耐受）。患者每2周（Q2W）静脉注射一次Zigakibart 450 mg，≥24周后转为每2周（Q2W）皮下注射600 mg（队列1，n=10）或直接每2周皮下注射600 mg（队列2，n=30），持续最多124周。主要目标包括安全性、耐受性、免疫原性、药效学效应以及对蛋白尿和eGFR的初步影响。

患者的中位年龄为38.5岁；70%为男性；60%为白人，33%为亚洲人。Zigakibart耐受性良好，未发生导致研究药物停药或死亡的不良事件（AE）。34例（85%）患者观察到AE，最常见的是1级或2级严重感染（78%）；1例患者发生3级感染。1例患者发生的感染被认为与治疗相关。至第76周，IgA和IgM水平分别从基线降低了71%和79%，而IgG降低程度为轻至中度（35%）。第76周时，通过24小时收集测量的UPCR显示蛋白尿较基线降低了57%，eGFR保持稳定（图1A，1B）。循环淋巴细胞计数在整个研究期间保持稳定（图1C，1D）。



图1. UPCR、eGFR和循环淋巴细胞从基线至第76周时的变化
（引自摘要WCN25-1585）

结论：Zigakibart耐受性良好，可使患者蛋白尿持续、临床上有意义地减少，并使eGFR保持稳定。全球Ⅲ期BEYOND研究（NCT05852938）也正在评估Zigakibart在成人IgAN患者中的疗效和安全性。

【WCN25-499】正在进行的Ⅲ期VISIONARY试验中患者的基线特征

sibeprenlimab是一种抗APRIL人源化免疫球蛋白G2单克隆抗体。已完成的Ⅱ期ENVISION试验显示，sibeprenlimab在IgAN患者中显著减少了蛋白尿，稳定了估算肾小球滤过率（eGFR），且安全性良好（Mathur等，NEJM. 2024）。VISIONARY试验是一项正在进行的、多中心、双盲、安慰剂对照试验（NCT05248646），旨在评估IgAN患者中皮下注射sibeprenlimab的疗效和安全性。

在接受稳定且最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂治疗（伴或不伴钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）背景治疗）的患者中，以1:1的比例随机分组，接受sibeprenlimab 400 mg或安慰剂皮下注射，每4周一次，共26剂。关键纳入和排除标准见表1。主要疗效终点是治疗9个月后，24小时尿液收集测定的尿蛋白与肌酐比值（uPCR）相对于基线的相对变化。使用描述性统计方法总结人口统计学和基线特征。

表1. 关键纳入和排除标准

（引自WCN 2025摘要）

在随机分配的510例患者中，中位年龄为42岁（范围18~83岁），59%为男性。大多数患者为亚洲人（59%）或白人（37%）；1%为黑人或非裔美国人，<1%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民（表2）。患者招募自五大洲：北美、南美、欧洲、亚洲和澳大利亚。基线时，24小时uPCR均值（标准差）为1.5 g/g（0.9），筛查时21.4%的患者24小时uPCR>2.0 g/g。基线时，中位eGFR为60.0 ml/（min/1.73m2）（范围25.0~134.0 ml/（min/1.73m2）），基线时尿蛋白排泄量的中位值为1.8 g/d（范围<0.1~9.0 g/d）。97.8%的患者报告使用了RAS阻滞剂，45.1%的患者报告使用了SGLT2i。

与Ⅱ期ENVISION研究相似，本试验的多样化入组代表了具有高风险疾病的广泛人群，并能够对IgAN患者谱系中sibeprenlimab的治疗效果进行评估。

表2. 人口统计学和基线特征


（引自WCN 2025摘要）

【WCN25-2522】ORIGIN Extend：Atacicept在IgAN中的长期扩展研究

Atacicept是一种完全人源化的TACI-Fc融合蛋白，可结合并抑制B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），这两种关键细胞因子可驱动B细胞活化，是IgA肾病发病机制的核心。目前，Atacicept正处于IgAN治疗的临床开发阶段。

ORIGIN 2b期研究达到了主要终点，证明与安慰剂相比，Atacicept在24周时UPCR显著降低，具有统计学意义和临床意义，且在36周时进一步降低，eGFR稳定。在96周时，开放标签扩展期结果显示，能够体现疾病改善的关键指标方面持续改善，包括半乳糖缺乏型免疫球蛋白A1（Gd-IgA1）减少、血尿症状消失、UPCR下降，以及eGFR保持稳定，其变化斜率与在无肾脏疾病的一般人群中观察到的情况相似。安全性数据显示，atacicept的耐受性普遍良好。

ORIGIN Extend是一项全球性多中心的Ⅱ期临床试验，旨在评估atacicept 150 mg治疗IgAN的长期安全性、耐受性以及疗效。符合条件的受试者必须已经在Vera公司赞助的atacicept临床试验（即原研母研究[parent study]）中完成了方案规定的治疗期。受试者将在家自行皮下注射atacicept 150 mg，每周一次，最长持续3年，或者直至atacicept在其所在地区实现商业化可及为止。

研究终点包括atacicept的长期安全性和耐受性，以及其对Gd-IgA1、血尿、蛋白尿和eGFR变化的影响。该试验目前正在进行中，该研究有望为atacicept在IgA肾病中改变疾病进程的潜在能力方面提供更长期、更广泛的数据支持。

二、选择性内皮素受体拮抗剂：阿曲生坦

【WCN25-778】Ⅱ期AFFINITY研究：阿曲生坦治疗IgAN 1年的结果

内皮素A（ETA）受体激活是肾小球疾病中肾脏失调的驱动因素之一。阿曲生坦是一种有效的选择性ETA受体拮抗剂，已被证明可以减少蛋白尿，并可能保护IgAN和其他肾小球疾病患者的肾功能。AFFINITY是一项Ⅱ期、开放标签的篮子研究，评估阿曲生坦对肾小球疾病患者的疗效和安全性。阿曲生坦治疗IgAN1年的结果在WCN 2025上公布，在第6周时，阿曲生坦治疗的IgAN患者的24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）降低就已十分明显（与基线相比的最小二乘均数变化百分比为-38.2%[95%置信区间：-46.6，-28.5]），并一直持续到第12周（-48.4%[-56.4~-39.0]）以及第52周（-45.4%[-60.7~-24.0]）。结果提示，阿曲生坦除了标准治疗外，耐受性良好，在治疗一年后，蛋白尿有临床意义的稳定减少，支持其在IgAN中的治疗潜力。

Ⅲ期ALIGN研究

阿曲生坦治疗IgA肾病全球Ⅲ期ALIGN研究（NCT04573478）正在进行中，旨在评估阿曲生坦对IgAN患者蛋白尿和肾功能的影响。对主要终点进行的预先设定的中期分析于WCN 2025上公布（摘要：WCN25-1638)。结果显示，在第36周时，最小二乘均值（LS mean）的UPCR相较于基线的变化百分比相对降低了36.1%（置信区间为26.4%~44.6%；P＜0.0001）。无论患者的年龄、性别、种族、族裔或地区如何，以及其蛋白尿、估算的肾小球滤过率（eGFR）、血压的基线水平或利尿剂使用情况如何，蛋白尿的降低幅度大致相似.

近期，ALIGN研究中期分析结果在NEJM正式发表：与安慰剂相比，阿曲生坦治疗36周显著减少了IgA肾病患者中有临床意义的蛋白尿，且安全性和耐受性良好，为其在临床的应用奠定了基础。

三、内皮素和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：司帕生坦

Sparsentan一线治疗IgAN的SPARTAN试验的中期结果

Sparsentan是非免疫抑制性新型双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）。SPARTAN试验是一项开放标签、单臂、多中心的探索性研究，旨在进一步探究Sparsentan作为新诊断IgAN患者一线治疗的安全性、有效性及作用机制。

WCN2025上公布的24周时的中期分析结果（摘要：WCN25-1884）显示，Sparsentan治疗的IgAN患者蛋白尿迅速下降，从基线到第4周降低了约61.9%（±SE -66.9~-56.1），且在24周内持续保持低水平；约58%的患者实现了完全蛋白尿缓解。此外，研究还发现，尿液中可溶性CD163（u-sCD163）这一巨噬细胞活化标志物在接受SPAR治疗后迅速降低。这是SPAR具有抗炎作用的首次人体证据，与临床前数据中SPAR可减弱免疫和促炎信号传导的结果相符。

四、针对CD38的全人源单克隆抗体：Felzartamab

【摘要WCN25-844】2a期IGNAZ研究的最终结果

2a期IGNAZ研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估Felzartamab对比安慰剂（PBO）在IgAN患者中的疗效与安全性。研究纳入18~80岁，经活检确诊为IgAN，蛋白尿≥1.0 g/d（日本患者≥0.5 g/d），估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/（min/1.73m2），且使用肾素-血管紧张素抑制剂≥3个月的患者。

结果显示，在研究的第一部分，与安慰剂相比，Felzartamab治疗使UPCR迅速且具有临床意义的显著降低；Felzartamab各治疗组的平均eGFR下降幅度较小，IgA水平迅速且持久降低（末次给药后持续19个月）。在研究的第二部分（6例日本患者接受开放标签的M3方案治疗，即5个月内给予9剂），疗效与第一部分的M3组相似。

【摘要WCN25-318】Felzartamab在IgAN中的疗效及持久性的分子机制

为了解Felzartamab在IgAN中疗效及持久性的分子机制，收集IgNAZ试验受试者在基线、治疗期间及随访时的全血和血清样本，并进行分析。结果表明，Felzartamab通过靶向CD38+浆细胞和浆母细胞（IgAN的上游驱动因素），从而持久降低疾病相关生物标志物。