冷球蛋白血症（cryoglobulinemia）是一种以血液中出现低温下凝固的免疫球蛋白（冷球蛋白）为特征的系统性血管炎疾病，通过免疫复合物（主要是IgG-IgM型冷球蛋白和补体）沉积血管引起白细胞碎裂性小血管炎，主要累及皮肤、肾脏、周围神经等。临床多表现为血尿、蛋白尿、紫癜、溃疡、关节痛等[1]。

中国是全球丙型肝炎病毒（HCV）感染人数最多的国家之一，HCV作为一种外来的抗原，持续激活B淋巴细胞可导致B细胞淋巴增殖性疾病，包括混合型冷球蛋白血症（MC）和淋巴瘤。约1/3的HCV相关性混合型冷球蛋白血症患者存在肾脏损害，主要为Ⅱ型冷球蛋白血症，肾脏受累提示预后不良。冷球蛋白血症性肾小球肾炎是一种免疫复合物介导的疾病，可能是由MC的IgM-κRF和抗-HCV IgG以及非特异的IgG所组成的免疫复合物在肾小球沉积，进而引起补体激活和细胞因子的产生，引起肾小球损伤。

一、临床资料

男性，45岁。主诉：间断关节痛、皮疹3年，水肿2年，尿量减少2个月。

现病史：3年前无诱因出现腕、踝关节及双手小关节疼痛，伴足趾麻木感及双侧小腿胫前对称性鲜红色皮疹，当地查类风湿因子（RF）1:320，诊为“类风湿关节炎”。2年前开始出现双下肢水肿。6个月前出现腰骶部鲜红色皮疹，约3天后消退。2个月前发热，体温37~39℃，伴咳嗽，咳少量白黏痰，应用青霉素6天后出现全身鲜红色粟粒样皮疹，以躯干及四肢近端为主，伴全身水肿，尿量减少至400ml/d，尿色浓茶样，停用青霉素4~5天后皮疹消退，但水肿加重，当地医院查BP 200/120 mmHg，尿蛋白（++++），血白蛋白21.8g/L，血肌酐218μmol/L，加用泼尼松60mg每日1次，转入我院。

既往史：肝功能异常20年，确诊丙型肝炎8年，未治疗；血压升高3年，未控制。否认心脏、血液病史，否认结核病史，否认疫水、疫区接触史，无烟酒嗜好，否认家族中类似病史。

入院查体：体温36.7℃，脉搏84次/分，呼吸18次/分，血压160/100mmHg。双下肢胫前可见暗褐色片状色素沉着斑，背部及腰骶部可见多数粟粒状暗红色皮疹，不高出皮面，双足底、前胸、四肢近心端、甲缘可见散在鲜红色丘疹，均压之不褪色。双下肺呼吸音减低，未闻明显干湿啰音。心界轻度向左扩大，心率84次/分，律齐，A2>P2。腹部高度膨隆，腹壁水肿，未见腹壁静脉曲张，肝脾触诊不满意，腹水征（+），腰骶部及双下肢高度水肿。

初步诊断：肾病综合征（急性肾损伤可能性大）

二、诊断思路和临床诊治经过

入院后实验室检查：血红蛋白80g/L，白细胞计数5.6x109/L，血小板计数160x109/L；ESR 60mn/h；24小时尿蛋白定量11.7g；尿红细胞位相：多数红细胞大小形态基本正常，少数红细胞变形；ALT 60U/L，总蛋白46.2g/L，ALB 21g/L，γ-CT 2191U/L；SCr 195μmol/L，UA 598μmol/L，肌酐清除率42.2ml/min；B超：左肾12.9cmx6.0cmx4.9cm，右肾12.4cmx5.7cmx4.7cm，双侧实质厚度均为1.7cm，结构不清晰；肝略大，肝实质纹理粗大；脾厚5.9cm，脾静脉直径1.0cm，门静脉直径1.47cm；腹水大量。

患者为中年男性，临床表现为肾病综合征伴肾炎综合征，病程中短期内出现尿量减少，伴肌酐升高，B超示双肾体积增大，支持急性肾损伤。同时，患者临床表现还具有下述特点：

①以关节病变为首发表现，为对称性小关节疼痛，入院后复查类风湿因子323IU/L；但病史已3年，不伴关节变形及功能损伤；

②病程中反复出现多形性，多部位皮疹；

③有可疑神经系统受累，表现为足趾感觉麻木；

④抗HCV-Ab（+）；丙肝病毒高度复制，HCV-RNA结果示2.4x106 copies/ml；

⑤实验室检查中还有下述异常：贫血；血沉快；补体明显降低，C3 0.67g/L，C4<0.1g/L；血中有单克隆IgMκ（少量）条带。

针对中年发生的肾病综合征伴多系统、器官受累表现，我们首先进行了继发因素的排除。①肿瘤：患者有贫血，血沉快，血中有单克隆条带，因此应除外是否存在多发性骨髓瘤。但骨髓穿刺结果示骨髓增生活跃，未见浆细胞增多或原始/幼稚浆细胞。②自身免疫病：患者首发表现为对称性小关节疼痛，伴类风湿因子阳性，因此，应考虑有无类风湿关节炎。但患者未能满足类风湿关节炎的分类诊断，且关节病变3年，未接受特殊治疗，无关节变形，不符合类风湿关节炎的发展。其他自身免疫病，如系统性红斑狼疮可有多系统受累，包括关节、皮疹、肾损害，以及免疫指标异常，但该患者无客观检查支持证据。③感染性疾病：丙肝患者可继发冷球蛋白血症,后者临床可出现皮肤、关节、内脏等多系统受累表现，并有多项免疫指标异常。本例患者丙肝抗体阳性，病毒高度复制，伴有肝功能异常，类风湿因子阳性，血液中可见IgMκ单克隆条带。因此，我们进行了血清中冷球蛋白的检测，冷沉淀法阳性，结合患者血清免疫蛋白电泳中的单克隆IgMκ条带，提示为Ⅱ型冷球蛋白血症。紫癜样皮疹活检示白细胞碎裂性血管炎。因此，高度怀疑冷球蛋白血症肾损害。

随后肾脏病理学检查，免疫荧光：2 个肾小球，IgG（-），IgA（-），IgM（+），C3（++），C1q（-），FRA（-），κ（+++），λ（+），节段毛细血管内团块状沉积；光镜：40个肾小球，3个球性硬化，余肾小球内皮细胞弥漫增生，白细胞浸润，部分微山血栓形成，系膜溶解，其中6个细胞性新月体形成，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，肾间质水肿，灶状淋巴和单核细胞浸润，小动脉管壁增厚；电镜：肾小球系膜区无细胞性增厚，可见多量细纤维结构及管状结晶，毛细血管内皮细胞增生及管腔狭窄，部分腔内可见大小不等的圆形结构，其内可见结晶，肾小球见中性粒细胞浸润结合临床，符合毛细血管内增生性肾小球肾炎，冷球蛋白血症肾病。

给予患者干扰素300万U皮下注射隔日一次抗病毒治疗。因经济原因，患者未进行血浆置换，给予泼尼松和环磷酰胺治疗。转回当地医院。

最终诊断：丙型病毒性肝炎；继发性冷球蛋白血症；毛细血管内增生性肾小球肾炎；冷球蛋白血症肾病；急性肾损伤。

三、讨论

冷球蛋白血症作为一种系统性疾病，临床上可出现皮肤、关节、神经及内脏等多处病变。本例患者有丙型病毒性肝炎，冷球蛋白阳性，类风湿因子显著增高，免疫固定电泳可见IgMκ单克隆条带，支持Ⅱ型冷球蛋白血症的诊断。冷球蛋白血症可有皮肤血管炎改变，主要表现为皮肤紫癜、迟发型皮肤卟啉症、雷诺现象等。本例患者病史中反复出现紫癜样皮损，活检显示真皮白细胞碎裂性血管炎，符合冷球蛋白血症的表现。冷球蛋白血症肾损害主要有两类病理表现，一类是增生性病变，一类是透明血栓形成。光镜下，肾小球系膜细胞和系膜基质增生，毛细血管袢壁肥厚，毛细血管袢呈现双轨征及分叶状等，尚可见单核细胞、中性粒细胞浸润所引起的管内增生性变化，以及毛细血管管腔内嗜伊红PAS阳性的血栓。与此相比，半月体形成等管外增生性病变罕见，肾小管、间质病变也较少见。有时小至中等大小血管可见血管炎所见。免疫荧光抗体法可观察到IgG、IgM、C3在内皮下和系膜领域内呈块状或颗粒状沉积。C1q和C4也常呈阳性。沉积的免疫球蛋白的成分与血清冷球蛋白成分一致。电镜下肾小球基底膜内皮下及毛细血管腔内可见特征性的纤维状沉积物，提示为冷球蛋白沉积。本例患者光镜下可见到内皮细胞显著增生和微血栓生成，电镜下可见到冷球蛋白结晶，可以明确诊断。而患者肝脾肿大，足趾麻木亦可能为继发冷球蛋白血症的表现[2]。

随着丙肝病毒检测方法的建立，人们发现许多原发冷球蛋白血症继发于丙肝病毒感染。约50%的丙肝患者可继发冷球蛋白血症，以Ⅱ型居多，可占到90%，而其中又有1/3可出现冷球蛋白血症的临床表现。丙肝病毒除具有亲肝性，造成肝脏损伤外，还具有亲淋巴性，可与T、B细胞发生反应，引起一系列免疫反应[3]。因此临床上丙型肝炎患者可出现肝脏病变以外多器官、系统病变，并可在血液中检测到一系列免疫指标异常。正如本例患者表现为全身多系统受累和免疫学指标异常。

对于丙肝病毒感染的治疗，早期以干扰素为主，可配合利巴韦林等抗病毒药物，需注意根据肾功能调整用量。近年来，随着小分子抗病毒药物研制的成功，丙肝治疗的成功率显著提高。本例患者由于本身条件，接受的仍为干扰素治疗。对于继发冷球蛋白血症急性肾损伤的患者，单独抗病毒治疗常不能抑制肾脏病变的进展，可考虑免疫抑制治疗（激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺）配合血浆置换，一方面减少新的冷球蛋白的生成，同时快速清除循环内已生成的冷球蛋白，避免继续造成损伤，可望抑制急性病变的进展。

参考文献：
[1] Retamozo S,et al.Med Clin (Barc). 2022;158(10):478-487. 
[2] Desbois AC,et al. Joint Bone Spine. 2019; 86(6): 707-713. 
[3] Ferri C, et al. Cleve Clin J Med. 2002; 69 Suppl 2: SII20-SII23.