摘要：IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，严重威胁着人类的肾脏健康。大量患者因该病进展至肾衰竭，不得不依赖透析或肾移植维持生命。在IgA肾病的发病机制中，异常的半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）引发的自身免疫反应起着关键作用。阿塞西普（Atacicept）作为一种全新的B细胞激活因子/增殖诱导配体（BAFF/APRIL）融合蛋白，为IgA肾病的治疗带来了新的曙光。

ORIGIN 2b期临床研究

一、研究设计

ORIGIN研究是一项在13个国家65个中心开展的全球性临床试验，采用随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验设计。共纳入116例经最大耐受剂量RAS抑制剂治疗后，24小时尿蛋白定量>0.75 g或尿蛋白肌酐比值（UPCR）>0.75 g/g的IgA肾病患者。参与者被随机分为四组，分别接受阿塞西普150 mg、75 mg、25 mg或安慰剂治疗，每周皮下注射给药一次，持续36周。

主要终点为第24周时，阿塞西普150 mg和75 mg联合组相较于安慰剂组在24小时UPCR方面的变化；次要终点包括第36周时阿塞西普联合组和各单剂量组较安慰剂组的UPCR变化；其他预设终点包括第12周的UPCR变化、Gd-IgA1水平以及第12、24、36周的估算肾小球滤过率（eGFR）变化。同时评估了安全性指标。

二、研究结果

1患者基本信息

参与试验的116例患者中，男性占比59%，主要为白种人（53%）和亚洲人（44%），平均年龄39岁。患者基线时的平均eGFR为63 ml/min/1.73m2 ，平均UPCR为1.6 g/g。

2主要疗效终点

第24周时，阿塞西普150 mg和75 mg联合治疗组的平均UPCR相较于基线显著降低31%，而安慰剂组仅降低 8%，阿塞西普组较安慰剂组显著降低了25%（P=0.037）（图1a），达到主要终点。其中，阿塞西普150 mg单药治疗组表现突出，UPCR较基线降低33%，与安慰剂组相比有28%的显著差异（P=0.047）（图1b）。

图1. 主要疗效终点：24周时UPCR较基线的变化

3次要疗效终点

第36周时，联合治疗组的平均UPCR较基线降低34%，而安慰剂组反而升高2%，组间差异为35%（P=0.0042），关键次要终点达成。150 mg和75 mg阿塞西普单药治疗组在第36周时，UPCR也分别较基线降低33%和34%，与安慰剂组相比差异显著（P 值分别为0.012和0.0085）。

第36周时，阿塞西普150 mg和75 mg联合组的eGFR较基线增加了1%，而安慰剂组降低了8%，组间差异显著（P=0.022）（图2）；联合治疗组的Gd-IgA1水平较基线下降63%，而安慰剂组仅下降7%，阿塞西普组相对安慰剂组下降了60%（P<0.0001）。这些结果表明，阿塞西普在改善肾脏功能和降低疾病相关生物标志物方面具有显著效果。

图2. eGFR较基线的变化

4安全性良好

治疗期间，阿塞西普组和安慰剂组发生治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的比例相当（分别为73%和79%），与研究药物相关的TEAEs在阿塞西普组中占51%，主要为注射部位反应，且多为轻度或中度。严重TEAEs的发生率较低，阿塞西普组为2%（2例），安慰剂组为9%（3例），且均未被认为与研究药物相关。两组在感染相关TEAEs、超敏反应等特殊关注不良事件的发生率上也无显著差异。

三、研究结论

ORIGIN 2b期研究清晰地表明，在现有标准治疗基础上联合阿塞西普，能够在第24周和第36周时显著降低UPCR，且第36周后阿塞西普较安慰剂显著延缓eGFR下降，有力地支撑了其改善IgA肾病患者肾脏结局的潜力。

ORIGIN 2期开放标签扩展研究

一、研究设计

该研究是ORIGIN 2期研究的开放标签扩展（OLE）期。在双盲期，参与者被随机分为四组，分别接受25 mg、75 mg、150 mg阿塞西普或安慰剂治疗，每周皮下注射一次，持续36周。完成双盲期的参与者可进入OLE期，在此期间，所有参与者均接受150 mg阿塞西普治疗，为期60周（共治疗96周）。

二、主要结果

96周的数据显示，阿塞西普组的Gd-IgA1水平持续下降，相对于基线平均下降66%±2%（图3）；在基线时有血尿的参与者中，75%的患者血尿下降（图4）；蛋白尿持续、稳定下降，96周时相对于基线下降了52%（图5）。阿塞西普治疗组eGFR的平均年化斜率为-0.6 ml/min/1.73m2。

图3. 治疗96周期间Gd-IgA1较基线的变化

图4. 治疗96周期间血尿患者比例变化

图5. 治疗96周期间UPCR的变化

在安全性方面，OLE期阿塞西普的安全性与双盲期相似。60周的治疗期间，出现TEAE的参与者比例（77%）与36周双盲期阿塞西普组（73%）及安慰剂组（82%）相似，药物相关TEAE的情况也与双盲期一致。阿塞西普治疗后，血清IgG、IgA和IgM水平下降，这与B细胞调节的作用机制相符。在OLE期，这些免疫球蛋白水平在初始下降后保持稳定。

三、研究结论

在长达96周的研究期间，阿塞西普治疗耐受性良好，可显著降低Gd-IgA1、UPCR和血尿，eGFR稳定至96周。

总结

既往研究发现BAFF和APRIL在B细胞和浆细胞的成熟、功能维持以及存活过程中扮演着不可或缺的角色，它们的失调与IgA肾病的发病紧密相连。当阿塞西普与BAFF和APRIL结合后，能够阻断相关信号通路，减少Gd-IgA1的产生，抑制免疫复合物的形成，进而减轻肾脏的炎症反应，为治疗IgA肾病奠定了坚实的理论基础。

总之，上述研究结果显示阿塞西普在治疗IgA肾病方面展现出的潜力不可忽视，这些发现为开展Ⅲ期关键研究提供了坚实的基础，后续的ORIGIN 3研究将进一步评估150 mg阿塞西普相较于安慰剂在第36周UPCR以及2年eGFR变化率方面的优势。随着研究的不断推进，阿塞西普有望为广大IgA肾病患者带来更有效的治疗方案，改善他们的生活质量，延缓疾病进展，为肾脏疾病的治疗开辟新的道路。

参考文献：
Lafayette R, et al. Kidney International. 2024; 105: 1306-1315.
Barratt J, et al. JASN. 2024; 1–9.