编者按：狼疮性肾炎（LN）作为系统性红斑狼疮（SLE）常见且严重的并发症，严重威胁患者的肾脏功能和生命健康。近年来，随着对LN发病机制的深入研究，其治疗手段不断丰富和优化。目前，LN的治疗旨在诱导疾病缓解、预防复发、保护肾脏功能并减少药物不良反应，主要包括免疫抑制治疗、辅助治疗以及非药物管理等多个方面。

一、LN的免疫抑制治疗

在过去的几年中，LN的治疗发生了显著的变化（图1）。本文首先分析了传统免疫抑制疗法，其仍然是免疫抑制治疗的支柱，然后聚焦于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新型药物，贝利尤单抗和伏环孢素，以及其他在II-III期试验中的药物。



图1. SLE和LN的治疗变迁

（一）传统免疫抑制疗法

传统LN的治疗方案以糖皮质激素（GC）为基础，联合其他免疫抑制剂，是诱导缓解和维持治疗的重要手段。在诱导治疗阶段，大剂量GC常与环磷酰胺（CYC）或霉酚酸酯（MMF）联合使用。CYC作为传统诱导治疗的基石之一，在保护肾功能方面具有长期有效性，能显著改善患者的肾脏病理和临床症状。然而，CYC也存在一些副作用，如骨髓抑制、感染风险增加、性腺毒性等。MMF作为替代CYC的诱导治疗药物，在非洲裔美国人和西班牙裔患者中展现出优越性。研究表明，MMF在增殖性LN的治疗中，效果优于CYC，且副作用相对较少。MMF主要通过抑制嘌呤合成途径，选择性地抑制T和B淋巴细胞的增殖，减少自身抗体的产生，进而减轻肾脏损伤。

在维持治疗阶段，MMF逐渐成为首选药物，与硫唑嘌呤（AZA）相比，其能显著降低疾病的复发风险。但关于MMF维持治疗的最佳时长，目前尚无定论。在临床实践中，需要根据患者的具体情况，权衡停药和继续用药的利弊。

利妥昔单抗（RTX）是一种抗CD20单克隆抗体，主要用于治疗耐药或复发的LN患者。尽管缺乏充分的循证医学证据支持其作为一线诱导药物，但在临床实践中，RTX对部分患者仍有一定疗效，在增殖性LN患者中的成功率约为50%~70% 。然而，RTX的疗效存在个体差异，部分患者可能因B细胞耗竭不完全，导致治疗效果不佳。此外，RTX 还可能引发感染等不良反应，限制了其临床应用。

（二）已获得FDA批准的新型免疫抑制剂

随着对LN发病机制的深入理解，新型免疫抑制剂不断涌现，为LN的治疗带来新的希望。贝利尤单抗（Belimumab）是一种抗B细胞激活因子（BAFF）的单克隆抗体。2020年，基于BLISS-LN研究结果，贝利尤单抗被批准用于LN的诱导治疗。在临床应用中，贝利尤单抗尤其适用于严重肾功能损害或有肾（或肾外）疾病复发史的患者，有助于预防疾病复发，保护肾脏功能。但对于蛋白尿 >3 g/d的患者，贝利尤单抗的疗效可能欠佳。

伏环孢素（Voclosporin）是新一代钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），与传统CNI（如环孢素A和他克莫司）相比，具有独特的优势。伏环孢素吸收更好，药代动力学-药效学关系更稳定，无需进行治疗药物监测。同时，它不会引起血脂异常和新发糖尿病等代谢异常，且肾毒性较低，虽然可能导致肾小球滤过率（GFR）短暂下降和动脉高血压，但总体安全性较好。AURORA 1、2研究已证实其疗效和安全性。伏环孢素的问世，为LN的治疗提供了新的选择，尤其在联合治疗方案中，展现出良好的应用前景。

（三）处于临床试验阶段的药物

目前，还有多种药物处于LN治疗的临床试验阶段，有望为LN患者带来更多治疗选择。Anifrolumab是一种抗1型干扰素受体抗体，在SLE治疗中已显示出一定的疗效，并于2021年被FDA批准用于SLE的治疗。在LN治疗方面，TULIP-LN试验评估了Anifrolumab联合MMF和激素作为诱导治疗的效果。虽然该药物在主要终点上未显示出统计学优势，但在许多次要终点上，与安慰剂相比有数值上的改善。

奥妥珠单抗（Obinutuzumab）是一种新型人源化抗CD20单克隆抗体，最初用于治疗RTX无应答的患者。NOBILITY临床试验表明，Obinutuzumab联合MMF和GC治疗，可改善LN患者的肾脏结局，在第76周时，更多患者达到完全肾脏缓解（CRR），且在较低的激素剂量下，能更好地保护肾功能，预防疾病复发，显示出该药物在LN治疗中的潜力。

Ianalumab是一种具有双重作用机制的人源化单克隆抗体，通过结合BAFF受体并利用抗体依赖的细胞毒性作用清除表达该受体的B细胞。在原发性干燥综合征的治疗中，Ianalumab已显示出降低免疫活性的效果。目前，一项针对LN（包括 III、IV 和 V 类）的Ⅲ期临床试验正在进行中，预计2030年完成，该试验将评估Ianalumab联合MMF作为诱导治疗的疗效，值得期待。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最初用于治疗糖尿病，近年来在慢性肾脏病（CKD）和蛋白尿的治疗中逐渐受到关注。一些研究表明，SGLT2i可以减轻LN患者的足细胞损伤，减少蛋白尿，并对血压和体重有一定的改善作用，且不影响免疫活性。在一项美国多中心队列研究中，SLE患者使用SGLT2i后，发生LN和进展为ESRD的风险显著降低，同时心力衰竭和全因死亡率也有所下降。这使得SGLT2i在LN治疗中逐渐崭露头角，有望成为联合治疗方案中的重要组成部分，为LN患者提供额外的肾脏和心血管保护。

此外，还有一些药物如乌司奴单抗（Ustekinumab）、司库奇尤单抗（Secukinumab）、Janus激酶（JAK）抑制剂和达雷妥尤单抗（Daratumumab）等，也在LN治疗的研究中展现出一定的潜力，但仍需更多的临床试验来验证其疗效和安全性。

二、LN的辅助治疗

LN患者常伴有多种并发症，如心血管疾病、CKD和感染等，这些并发症严重影响患者的预后。因此，辅助治疗在LN的综合管理中至关重要。

血压控制对降低心血管死亡率和延缓CKD进展具有重要意义。LN患者的血压应控制在≤120/80 mmHg。在药物治疗方面，ACEi或ARB类药物不仅能有效控制血压，还能减少蛋白尿，保护肾脏功能，是LN患者控制血压和蛋白尿的一线药物。

对于蛋白尿的控制，除了上述的ACEi或ARB类药物外，SGLT2i也显示出一定的效果，可作为辅助治疗药物。此外，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮，在治疗糖尿病肾病患者的持续性蛋白尿方面取得了较好的效果，目前正在进行针对非糖尿病病因CKD的III期临床试验，未来有望为LN患者蛋白尿的控制提供新的选择。

LN患者中血脂异常较为常见，控制血脂对预防心血管疾病至关重要。根据欧洲心脏病学会的建议，LN患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制目标应根据肾功能和心血管疾病风险进行分层设定。对于肾功能正常的患者（中等风险），目标值应<100 mg/dL；CKD患者（高风险）应<70 mg/dL；有临床病史或明确动脉粥样硬化性心血管疾病证据的患者（极高风险）应<50 mg/dL 。通过饮食调整和使用降脂药物，如他汀类药物，可有效控制血脂水平。

LN患者发生血栓栓塞的风险较高，尤其是合并抗磷脂抗体（aPL）或肾病综合征的患者。对于存在aPL且具有高风险特征的患者，建议使用低剂量阿司匹林（75~100mg/d）进行一级预防；对于发生过血栓事件的患者，华法林是二级预防的金标准药物。对于膜性LN导致的肾病综合征患者，当白蛋白浓度<2.5 g/dL且伴有其他危险因素（如蛋白尿>10 g/d）时，应启动低分子肝素或维生素K拮抗剂进行预防，直至血清白蛋白达到3.0 g/dL。

长期使用GC治疗LN易导致骨质疏松，增加骨折风险。预防GC诱导的骨质疏松，应尽量减少GC的累积剂量，同时纠正其他可改变的风险因素，如戒烟、限制饮酒和增加运动等。对于极高风险患者（如使用泼尼松等效剂量≥30 mg/d超过1个月、骨密度检测证实为骨质疏松、年龄大于40岁等），应使用药物进行预防，如口服双膦酸盐、地诺单抗、特立帕肽和罗莫佐单抗等。

此外，LN患者终身使用免疫抑制治疗导致免疫功能低下，感染风险增加，是导致患者死亡和发病的重要原因。因此，预防感染至关重要。

非药物管理是LN综合治疗的重要组成部分，对改善患者生活质量、控制疾病进展具有积极作用。如，生活方式调整，包括戒烟、适度运动，合理饮食等。

三、总结

LN的治疗是一个综合的、多方面的过程，包括免疫抑制治疗、辅助治疗和非药物管理。随着对LN发病机制的深入研究和新型药物的不断研发，LN的治疗前景逐渐改善。未来，需要进一步优化治疗方案，提高治疗效果，减少药物不良反应，以改善LN患者的长期预后和生活质量。

参考文献：Roveta A, et al. Int J Mol Sci. 2024; 25: 8981.