摘要：IgA肾病是一种自身免疫性疾病，其特征为循环及肾小球免疫沉积物中含有IgA1的免疫复合物。大量研究表明，遗传、免疫和环境等多种因素参与了IgA肾病的发病及进展过程。IgA肾病临床表现多样，从孤立镜下血尿或偶发肉眼血尿到蛋白尿，部分患者呈缓慢进展型，部分则为快速进展性肾小球肾炎并致肾衰竭。深入了解进入肾小球系膜并致肾损伤的致病性 IgA1 含免疫复合物的特征，对于 IgA 肾病的治疗发展至关重要。本文回顾了自1968年首次描述IgA肾病以来的半个世纪中关于致病性IgA1特征的研究成果。

一、IgA肾病基于肾活检的风险分层存在局限性

IgA肾病作为一种常见的自身免疫性疾病，其主要特征为循环及肾小球系膜区存在IgA1免疫复合物沉积，进而引发肾小球系膜增生性病变。在临床上，IgA肾病患者的预后状况普遍不佳，约40%的患者在确诊后的20年内会进展至肾衰竭。

目前，肾活检病理评估虽为确诊IgA肾病的金标准，可依据牛津分类的MEST-C评分（系膜细胞增生[M]、内皮细胞增生[E]、节段性肾小球硬化[S]、肾小管萎缩/间质纤维化[T]、细胞/纤维细胞新月体形成[C]）评估疾病活动度、慢性化程度及预后，但因其反映的是特定时间的病理改变，且肾活检时机不同会导致病理结果存在差异，同时不同国家肾活检指征也不尽相同，故而在疾病活动度评估方面存在一定局限性。

二、IgA肾病基于尿液指标异常的评估方法亦有不足

在IgA肾病的临床进程中，多项临床因素与疾病进展紧密相关，其中持续大量蛋白尿（＞1 g/d）、基线估算肾小球滤过率（eGFR）、eGFR随时间的变化、高血压以及肾组织病理严重程度等是较为关键的因素。蛋白尿作为重要的预后指标之一，在IgA肾病及其他肾脏疾病中均占据重要地位，临床上常依据蛋白尿水平制定相应治疗策略。然而，由于IgA肾病通常呈现慢性病程，急性炎症病变与慢性病变常同时存在，致使基于蛋白尿定性评估难以有效区分疾病的急性期与慢性期，从而限制了其在疾病活动度评估中的应用价值。

血尿也是IgA肾病的常见临床表现，多数患者表现为镜下血尿伴不同程度蛋白尿。IgA肾病患者的血尿源于肾小球，主要是由IgA1免疫复合物引发的慢性炎症所致，该炎症会激活系膜细胞、干扰系膜-足细胞间通讯并损伤内皮细胞，进而破坏毛细血管内红细胞屏障。肉眼血尿常在上呼吸道感染期间或感染后出现，提示肾小球血尿与疾病活动度相关。但需注意的是，血尿程度也可能受尿路感染、尿路结石及泌尿系统恶性肿瘤等因素影响。因此，除肾活检和尿液分析外，探寻其他有效评估疾病活动度的方法显得尤为必要。

三、半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）免疫复合物形成的病理生理机制

Gd-IgA1是IgA肾病发病机制的核心分子。在IgA肾病患者中，上呼吸道感染或胃肠炎后常出现肉眼血尿，这表明黏膜免疫系统紊乱在Gd-IgA1的产生过程中起到关键作用。当黏膜免疫系统失调时，会触发Toll样受体（TLRs）的激活，如TLR9和TLR7，会促进异常糖基化IgA的合成。

此外，黏膜感染还会促使细胞因子和生长因子分泌，如IL-6可下调核心1β1,3-半乳糖基转移酶（C1GalT1）和其分子伴侣（Cosmc）表达，导致Gd-IgA1过量产生。增殖诱导配体（APRIL）作为肿瘤坏死因子超家族成员，在B细胞成熟和IgA类别转换中起关键作用。IgA肾病患者扁桃体中APRIL及其受体表达升高，且与扁桃体切除术治疗反应相关。TLR9激活可通过IL-6和APRIL介导途径促使异常糖基化IgA的产生。

这些异常的Gd-IgA1会被其特异性自身抗体识别，进而驱动循环免疫复合物形成，部分复合物沉积于肾小球，激活系膜细胞，引发肾脏损伤，此即为IgA肾病发病的Gd-IgA1驱动的“四重打击”过程。

四、黏膜免疫失调在IgA肾病中的作用

IgA肾病的一个重要临床特征是上呼吸道黏膜感染期间或感染后常出现肉眼血尿，尽管此类感染类型多样，但均可触发先天性和适应性免疫反应。TLRs在IgA肾病发病机制中扮演重要角色，其中TLR9单核苷酸多态性与IgA肾病病理严重程度相关。此外，IL-6、APRIL等细胞因子受TLR9激活的影响，参与调控Gd-IgA1的产生。

TLR7同样可促进Gd-IgA1产生和疾病进展，其与TLR9等核苷酸感应TLRs在B细胞、树突状细胞和巨噬细胞内的表达，激活后加速IgA肾病疾病进程并促进Gd-IgA1合成。基于此，TLR信号通路抑制剂羟氯喹（HCQ）成为研究热点。

五、IgA1免疫复合物的临床意义

在IgA肾病发病机制的多种理论中，多重打击理论被广泛接受。人体IgA1铰链区通常有3~6个位点被糖基化，Gd-IgA1可被IgG自身抗体识别形成免疫复合物。血清Gd-IgA1水平在不同研究中显示出与疾病进展的相关性，部分研究认为其可能是IgA肾病诊断的潜在生物标志物。目前检测Gd-IgA1水平的简便方法尚未应用于临床。

部分Gd-IgA1复合物可经肾小球滤过进入尿液，有望成为IgA肾病的疾病特异性标志物。同时，血清IgA-IgG免疫复合物水平与血尿和蛋白尿程度相关，表明包含Gd-IgA1、自身抗体及其他血清蛋白（如补体C3）的免疫复合物是IgA肾病发病的关键效应分子。补体调节蛋白如补体因子H（CFH）和CFH相关蛋白（CFHR）可调节C3加工过程，影响这些免疫复合物的生物学活性，为IgA肾病治疗提供了新的潜在靶点。

六、IgA1免疫复合物在肾小球沉积的其他机制

IgA1免疫复合物在肾小球沉积的机制尚未完全明晰。相较于未结合的IgA1，高分子量免疫复合物经肝脏清除减少，增加了在肾小球沉积的可能性，并通过补体激活引发后续损伤。除自身抗体驱动的IgA1免疫复合物形成外，还存在其他可能机制。

在IgA肾病患者中发现循环中存在IgA1与可溶性CD89片段形成的复合物（sCD89-IgA复合物）。儿童患者中其水平升高与蛋白尿和MEST病理评分相关，且在肾小球中与系膜细胞转铁蛋白受体相互作用。

部分IgA肾病患者循环免疫复合物中含有抗Gd-IgA1 IgM抗体和补体C3，可能解释部分患者肾小球IgM共沉积现象，而IgM在IgA肾病中的作用究竟是保护性还是致病性仍不明确。还有研究在IgA肾病小鼠模型中发现针对系膜细胞的IgA自身抗体，其识别的抗原为βII-血影蛋白，在患者血清中也检测到相应抗体。

七、总结

IgA肾病患者的准确风险分层和治疗反应预测仍是临床面临的难题，寻找与疾病发病机制直接相关的非侵入性实时生物标志物对于优化治疗方案和评估疗效至关重要。Gd-IgA1免疫复合物作为IgA肾病的关键致病成分，深入探究其产生机制和致病过程有助于开发新的治疗策略和合适的生物标志物。TLR9、TLR7及相关细胞因子通路在Gd-IgA1过量产生和疾病进展中起关键作用，有望成为未来IgA肾病治疗的新靶点，通过抑制这些通路，减少Gd-IgA1及免疫复合物生成，从而改善IgA肾病患者的预后。

参考文献：Suzuki H, et al. J. Clin Med. 2024; 13: 4495. https://doi.org/10.3390/jcm13154495