编者按：贫血作为慢性肾脏病（CKD）相关并发症之一，与心血管疾病呈高风险相关，严重影响患者的生活质量和预后。作为诺贝尔奖成果成功转化的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）是一类新型抗贫血药物，为CKD患者提供了新的治疗选择。2025年2月8日，在国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病学大会（WCN）上，复旦大学附属华山医院肾内科郝传明教授受邀针对HIF-PHIs在CKD患者贫血治疗中的两面性进行了详细讲解，本文对此内容进行了总结，以飨读者。

郝传明 教授
复旦大学附属华山医院
肾内科教授，主任医师，上海特聘专家
复旦大学肾脏病研究所常务副所长
中国生理学会肾脏生理分会前任主任委员
上海医师协会肾科医师分会会长
亚太肾病学会CME委员会委员
Am J Physiol – renal 编委、 Kidney Disease 副主编
主要从事高血压和糖尿病肾病的基础和临床研究，先后主持国家自然基金重点项目，国际合作重点项目, 面上项目、卫生部行业基金子课题、973子课题、美国国立卫生院基金等；近年来发表论SCI收录论文180余篇，包括JCI, JASN, KI, Hypertension, Nat Med， NEJM等

细胞对缺氧的反应机制

在正常氧水平下，脯氨酰羟化酶（PHD）会导致低氧诱导因子（HIF）的降解，从而抑制其活性。然而，在缺氧条件下，PHD的活性受到抑制，HIF得以稳定并进入细胞核，激活一系列与缺氧反应相关的基因表达，包括促进促红细胞生成素（EPO）的合成和释放，EPO通过血液循环到达骨髓，与红细胞前体细胞表面的EPO受体结合，刺激红系祖细胞的增殖、分化和成熟，最终生成红细胞。HIF的激活还可以通过上调转铁蛋白和转铁蛋白受体等的表达，促进铁的吸收和利用，通过调控铁调素的表达，减少铁调素的生成，从而增加肠道对铁的吸收和巨噬细胞对铁的释放，在缺氧条件下维持机体的氧平衡[1]。

PHD作为CKD贫血的治疗靶点

慢性肾脏病患者常伴有贫血，主要原因是EPO生成不足和铁代谢紊乱。PHD是治疗CKD贫血的一个重要靶点。通过抑制PHD，HIF得以稳定并激活EPO基因的表达，同时HIF激活还使与红细胞生成相关的其他基因表达，从而有效促进红细胞的生成。

中国人群的Ⅲ期临床试验结果显示，HIF-PHIs如罗沙司他能够有效纠正CKD的贫血，且在不同阶段（包括透析前及透析）的CKD患者中均显示出良好的疗效[2,3]。同时Provenzano R等的研究也显示：与促红细胞生成素α治疗相比，罗沙司他能够使患者暴露于生理范围内或接近生理范围的内源性EPO水平[4]。此外，HIF-PHIs能够通过激活铁调蛋白（hepcidin）等基因来促进铁的动员和吸收，这一机制使得HIF-PHIs在治疗CKD贫血时具有独特的优势，尤其是在铁代谢紊乱的患者中[5]。CKD患者常伴有慢性炎症，导致CRP水平升高，进而影响贫血的治疗效果。中国人群的Ⅲ期临床试验显示，HIF-PHIs在高CRP条件下仍能有效纠正贫血，这为伴有炎症的CKD患者提供了新的治疗选择[3]。

HIF-PHIs的多效性作用

HIFs对生命至关重要，是机体感受缺氧的重要机制。研究发现，HIF的下游基因多达数百个，除了与红细胞生成的基因外，还包括调节血管生成、代谢、细胞生长等的基因。因此HIF-PHI具有多效性作用。

HIF对其下游基因的作用受HIF激活的程度、激活持续时间等因素的不同而异。与红细胞生成相关的基因对HIF激活高敏感，短暂的低水平HIF激活即可刺激与红细胞生成的基因[6]，而对某些其他基因的作用相对较轻。如Enarodustat 作为一种口服的HIF，Kenji Fukui等研究发现其对可有效诱导红细胞生成，而不增加其下游基因血管内皮生长因子（VEGF）在血中的水平[7]。同样，PHI Daprodustat可使血红蛋白水平升高，但不影响血VEGF水平[8]。

HIF-PHIs的多效性作用不仅协调了红细胞生成和铁代谢，还可能对炎症、骨髓微环境等产生广泛影响。因此HIF-PHIs在治疗CKD贫血方面具有显著优势。然而，HIF-PHI是否存在由于激活与红细胞生成不相关的基因，从而产生副作用，如增加心血管事件和肿瘤的风险？

1.心血管和血栓事件的风险

HIF-PHIs可能导致血红蛋白水平的快速上升，进而增加血栓形成的风险。此外，HIF的激活还可能通过增加纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）等因子的表达，该机制是否参与血栓事件的发生有待进一步研究[9]。

2.肿瘤风险

某些肿瘤（如vHL疾病、肾透明细胞癌等）的发生发展与HIF的激活有关。研究提示，HIF通路激活是否导致肿瘤似乎与HIF激活的强度相关，如HIF仅轻度激活，可导致红细胞生成增加，但不产生肿瘤。目前有关HIF-PHI治疗贫血的临床试验还未发现该类药物与肿瘤有关。长期使用HIF-PHIs是否增加肿瘤风险，还需进一步观察和研究[10,11]。

3.视网膜病变的风险

HIF的激活可能会激活VEGF表达，可能与视网膜病变的发生有关，特别是在糖尿病患者。然而现有的研究提示，HIF-PHIs的使用未增加视网膜病变的风险[12]。在使用HIF-PHIs治疗CKD贫血时，需密切监测患者的视网膜健康状况。

未来的研究需要进一步探讨HIF-PHIs的最佳剂量和使用时机，以最大限度地发挥其治疗作用，同时减少不良反应。

结论

HIF-PHIs通过稳定HIF，有效纠正CKD患者的贫血，并在铁代谢和炎症调节方面显示出独特的优势。然而，HIF的广泛激活也可能带来心血管、肿瘤和视网膜病变等风险。虽然目前的临床试验和真实世界经验支持HIF-PHI的安全性，在临床应用中，我们还是需权衡HIF-PHIs的疗效与安全性，确保患者获得最佳的治疗效果。随着对HIF-PHIs机制的进一步研究，相信其在CKD贫血治疗中的应用将更加精准和安全。

参考文献
1. Li J, Haase V, Hao C Kidney Disease 2023.
2. Chen N, Hao C, et al. N Engl J Med. DOI:10.1056/NEJMoa1813599.
3. Chen N, Hao C, et al. N Engl J Med. DOI:10.1056/NEJMoa1901713.
4. Provenzano R et al Am J Kidney Dis. 2016;67(6):912-924.
5. Shah et al Cell Metabolism 9, 152–164, 2009.
6. Schofield CJ and Ratcliffe PJ. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004 ;5(5):343.
7. Kenji Fukui,et al. Eur J Pharmacol. 2019 Sep 15:859:172532.
8. Bailey et al. BMC Nephrology (2019) 20:372.
9. Li J, Haase V, Hao C Kidney Disease 2023
10. Sonny O. Ang et al Nature Genetics 32, 614–621 (2002)
11. Lanikova L et al Blood. 2013 May;121(19):3918-24
12. Yap. DYH et al  Nephrology. 2020;1-14.