胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在糖尿病管理以及近期在减肥方面的成效，在临床指南和实践中均已得到充分认可。替尔泊肽是首款获批用于相同适应证的双重作用药物，可同时激动葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1RA。通过激活GLP和GIP受体，替尔泊肽可增强胰岛素分泌、减少胰高血糖素释放、减缓胃排空并促进饱腹感，从而改善血糖控制并有助于减肥。其双重作用机制可能对肾脏结局产生影响，但仍需更多研究证实。尽管现行临床指南推荐GLP-1RA用于2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者，但关于GLP-1/GIP双重受体激动剂的具体作用仍需更多证据支持。本文旨在探讨当前有关GLP-1和GLP-1/GIP受体激动剂对肾脏有益作用的证据，以及替尔泊肽与现有GLP-1RA的对比情况。

肾脏疾病是2型糖尿病最常见的并发症，传统治疗方法主要是通过针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和非奈利酮来控制危险因素。最新心血管结局试验显示，新型降糖药物除具有心血管获益外还具有肾脏保护作用。在发表于《新英格兰医学杂志》的FLOW试验（一项对比司美格鲁肽与安慰剂在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中疗效的研究）中，2型糖尿病合并CKD患者被随机分为两组，分别接受每周1.0 mg的司美格鲁肽或安慰剂治疗。主要结局指标为主要肾脏事件复合终点（包括肾衰竭、估算肾小球滤过率[eGFR]下降≥50%，或因肾脏或心血管原因导致的死亡）。结果显示，在3.4年后，与安慰剂相比，司美格鲁肽组的相对风险降低了24%（风险比[HR]，0.76；95%置信区间[CI]，0.66~0.88；P=0.0003）。该研究证实GLP-1RA类药物司美格鲁肽可显著延缓肾病进展、减少主要心血管事件及死亡率，将其在血糖控制和减肥方面已明确的益处扩展到了肾脏结局。

FLOW研究作者指出，司美格鲁肽的肾脏保护作用可能是“多因素的”。肾脏组织和血管中存在GLP-1受体，虽然血糖、体重、血压和胆固醇的改善对肾脏保护有一定作用，但主要还是与抗炎、抗氧化作用以及减少纤维化有关。尽管GLP-1RA以及替尔泊肽对肾脏有益的确切机制仍在积极研究中，但已有证据不断表明它们具有器官保护作用。

作为一种多受体激动剂，替尔泊肽（Tirzepatide）对GIP的选择性可增强GLP-1RA自身所具有的抗炎和抗氧化效应。GLP/GIP双重激动可显著改善CKD危险因素，如血压、体重及血糖控制。在替尔泊肽与司美格鲁肽的对比方面，一项在成年2型糖尿病患者中开展的国际、随机、开放标签、3期非劣效性试验显示，就糖化血红蛋白水平较基线的变化而言，三种剂量的替尔泊肽（5、10、15 mg）均不劣于且优效于1.0 mg的司美格鲁肽。治疗40周时，替尔泊肽各剂量组糖化血红蛋白分别下降2.01%、2.24%和2.30%，而司美格鲁肽降低了1.86%。体重降幅呈现剂量依赖性，替尔泊肽各剂量组平均减重分别为7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg，而司美格鲁肽组平均减重为5.7kg。此外，对5项SURPASS研究的事后分析表明，替尔泊肽可使收缩压显著降低（降幅在2.8~12.6 mmHg之间），这在很大程度上归因于体重减轻，并且10mg和15mg剂量的替尔泊肽在降低收缩压方面比1 mg剂量的司美格鲁肽效果更好。

尽管一项专门评估替尔泊肽肾脏结局的试验正在进行中，但对已完成的SURPASS-4（一项比较每周一次替尔泊肽[LY3298176]与每日一次甘精胰岛素在2型糖尿病合并心血管高风险患者中疗效的研究）试验的事后分析报告称，与甘精胰岛素相比，使用替尔泊肽与eGFR下降速度较慢、蛋白尿水平较低以及复合肾脏结局（eGFR较基线下降≥40%、肾衰竭、因肾衰竭导致的死亡或新发大量蛋白尿）发生率较低相关（HR，0.58；95%CI：0.43~0.80）（表1）。这些发现绝非定论，应被视为提出假设。正在进行的分析将继续阐明GLP-1/GIP双重受体激动剂在肾脏疾病患者中的作用。为了进一步明确替尔泊肽在肾脏疾病中的临床作用，TREASURE-CKD（一项在超重或肥胖且伴有或不伴有2型糖尿病的慢性肾脏病患者中研究替尔泊肽[LY3298176]的研究）试验目前正在招募参与者。来自有足够样本量以分析肾脏参数的研究结果，将为其作用提供更深入的见解。

表1. 两个药物治疗组基线和治疗结束时eGFR的变化

总体而言，新型药物替尔泊肽已在糖尿病管理和减重领域确立地位。同时，GLP-1RA被主要指南广泛推荐用于包括但不限于CKD等基础疾病的患者。目前，替尔泊肽的临床作用仍在研究中，正在进行的研究将明确其在肾脏疾病人群中的作用。随着针对肾脏参数设计的临床试验结果公布，我们将更清晰地认识这一创新疗法在肾病领域的应用前景。

来源：kidney News. Volume/Issue: Volume 17: Issue 2. DOI: https://doi.org/10.62716/kn.000092024