摘要

免疫球蛋白A（IgA）肾病是最为常见的原发性肾小球疾病，是导致进行性肾脏疾病和肾衰竭的主要原因之一。IgA肾病的特点为含IgA的免疫复合物在肾小球系膜区沉积。IgA肾病临床表现多样，患者可能出现复发性血尿、蛋白尿以及呼吸道或胃肠道感染。其确诊依赖于肾活检病理。近年来，IgA肾病领域取得显著进展，本文着重对IgA肾病的新兴疗法进行阐述，并讨论当前存在的争议。

一、IgA肾病的新兴疗法

对于IgA肾病患者，应给予支持性治疗以管理高血压和蛋白尿。未来20年内，超过三分之一的患者会进展至终末期肾病，因此，IgA肾病治疗的最终目标应是防止疾病进展至终末期肾病。多年来，支持性治疗一直是管理IgA肾病的唯一选择。但近期评估候选治疗药物的临床试验取得了令人鼓舞的结果，这可能显著改变IgA肾病的治疗格局，并为患者带来更大的益处。

1.三种IgA肾病治疗药物获批

截至2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种药物治疗IgA肾病。虽然这些药物无法根治IgA肾病，但已证明能够减缓有疾病进展风险患者的肾功能丧失速度。

布地奈德缓释制剂

Ⅲ期临床试验NefIgArd试验[1]显示，在9个月的时间内，与安慰剂相比，在肾素-血管紧张素阻滞剂治疗的基础上加用靶向释放的口服布地奈德制剂，可延缓估算肾小球滤过率（eGFR）的下降并减少蛋白尿；该药物的耐受性也良好。布地奈德缓释制剂作用于肠-肾轴，而肠-肾轴在IgA肾病的病理生理过程中起着关键作用。此外，这种布地奈德制剂也已在欧洲、中国和中国台湾获得批准使用。

Sparsentan

Sparsentan是一种双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂，临床试验显示，与血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）相比，Sparsentan能够减少蛋白尿并保护肾功能。内皮素-1的表达会导致肾脏内的肾单位丢失，并与炎症和纤维化相关；因此，内皮素系统是IgA肾病治疗的理想靶点。Sparsentan也已在欧洲获得批准，为获得支持其在日本、韩国、中国台湾和东南亚国家的批准的证据，目前多项相关研究正在进行。

补体抑制剂iptacopan

该药物之前已获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿。基于临床试验的阳性结果，FDA最近又批准了其用于IgA肾病的适应证。Iptacopan通过阻断替代补体途径中的B因子活性，防止下游肾脏损伤。此外，Iptacopan还获得了欧洲药品管理局的孤儿药资格认定。

2.其他新兴的IgA药物肾病治疗

增殖诱导配体（APRIL）抑制剂

APRIL抑制剂是一类新兴的治疗药物，能够减少黏膜表面半乳糖缺乏的IgA（Gd-IgA）的产生。

B细胞活化因子（BAFF）和APRIL介导不依赖于T细胞的B细胞活化，从而增加Gd-IgA的产生。这一途径的失调可能导致IgA介导的血尿和肾炎。因此，抑制APRIL活性的单克隆抗体能够降低IgA肾病患者血清中Gd-IgA1的水平。

一项Ⅱ期临床试验[2]显示，与安慰剂相比，服用人源化IgG2单克隆抗体sibeprenlimab的患者24小时尿蛋白肌酐比值从基线水平的降低幅度更大。另一种类似疗法zigakibart在I期和Ⅱ期试验中也显示出了良好的前景。这两种候选药物目前均正在接受Ⅲ期试验的进一步评估。

同时靶向BAFF和APRIL的候选药物，包括atacicept和telitacicept，也已证明在减少蛋白尿方面有效，目前正在临床试验中进行进一步研究。

蛋白质降解抑制剂

蛋白酶体抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）均属于蛋白质降解抑制剂，目前正被评估用于治疗IgA肾病。尽管早期研究仍在进行中，但初步数据已显示这些药物耐受性良好，并显现出临床疗效的迹象。

硼替佐米是一种已获FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂。一项规模很小的（8例患者）IgA肾病初步研究对其进行了评估。在该研究中，经过2周的治疗，38%的患者达到了完全缓解（尿蛋白<300 mg/d）；未报告任何严重不良事件。

同时，TKI也在探索之中。一项针对脾脏TKI fostamatinib的Ⅱ期临床试验[3]显示，蛋白尿呈现出剂量依赖性减少的趋势。该治疗耐受性良好，但需进一步研究以更深入地了解其治疗潜力。

二、新兴疗法之下的争议问题

1.是否还需要血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）

布地奈德、sparsentan和 iptacopan是在已接受最大耐受剂量ACE抑制剂或ARB治疗的患者中进行评估的。作为临床试验的纳入标准之一，患者必须正在服用这些药物。因此，这些药物应作为推荐辅助治疗的补充，而非替代这些药物。

尽管FDA最近批准的药物尚未被纳入临床指南，但根据当前的改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南，IgA肾病患者应长期服用ACE抑制剂或ARB。此外，对于患者的高血压，也应在疾病早期就开始治疗。

2.利妥昔单抗是否可用于IgA肾病治疗？

虽然利妥昔单抗在某些肾小球疾病（例如：微小病变肾病、ANCA相关性血管炎肾病）治疗方面显示出一定疗效，且作为一种减少激素使用的免疫抑制方法，已被探索其对于IgA肾病的效果，但早期关于利妥昔单抗的研究显示，其在改善肾功能或减少蛋白尿方面缺乏疗效。因此，不建议在IgA肾病患者中使用利妥昔单抗。

3.霉酚酸酯在IgA肾病治疗中的作用如何？

中国一项研究评估了B淋巴细胞增殖抑制药物霉酚酸酯的疗效，但结果存在争议。鉴于在中国患者中观察到了积极的治疗效果，KDIGO建议，对于计划使用激素的中国患者，可以考虑将霉酚酸酯作为一种减少激素使用的药物。

三、IgA肾病传统治疗方案的三大争议

近年来，IgA肾病治疗领域整体取得了迅猛进展，各种新药物如雨后春笋般涌现，为临床医生提供了更多的治疗选择。然而，尽管新药频出，一些传统治疗方案仍然占据着重要地位，并且在这些传统治疗方案的应用上，学界存在着诸多争议。北京大学第一医院吕继成教授对这些争议进行了分析。

争议一：关于激素、免疫抑制剂的使用，如何权衡疗效与安全性？

关于激素疗效的争议

对激素疗效的争议，主要源于不同国家临床试验结果的差异。早期研究普遍证明激素治疗IgA肾病有效，但两项严格的大型随机对照试验——TESTING研究和STOP IgA研究，却得出了截然不同的结论。

TESTING研究是由中国学者牵头完成的一项国际性研究，也是目前全球范围内最大的一项关于激素治疗IgA肾病的随机对照研究。该研究入组了来自中国、澳大利亚、加拿大、印度、马来西亚等多个国家的503例IgA肾病患者。历经10年的研究结果显示，激素治疗可以显著降低47%的肾衰发生风险，这无疑是一个巨大的进步。然而，同期开展的德国STOP IgA研究却得出了相反的结论。该研究共入选150多例患者，随访7年后发现，使用激素或激素联合免疫抑制剂治疗，IgA肾病患者的整体预后并没有改善。

这两项大型随机对照试验的结论不一致，给激素治疗IgA肾病是否具有疗效带来了巨大争议。同时，两项研究都明确指出，激素的应用伴随着显著的副作用。因此，如何在使用激素时权衡其疗效与副作用，成为临床医生面临的一大难题。有专家甚至在2023年美国肾脏病学会（ASN）年会上提出，激素治疗方案可能已经过时。

然而，仔细分析不同国家的研究，我们会有更深层次的发现。以2024年APCN&KSN会议上的分享为例，通过回归分析，我们发现激素治疗的疗效与入组患者的风险密切相关。患者入组时的风险越大，激素治疗的获益程度就越高。这解释了为什么TESTING研究中激素治疗疗效显著，而在STOP IgA研究中疗效欠佳。原来，两项研究入组人群的肾功能进展速度存在显著差异：TESTING研究中，入组的患者约2/3来自中国，我们发现，该研究中患者每年GFR下降速率约4 ml/（min·1.73m2），而同期德国STOP IgA研究入组的患者每年GFR下降速率约2 ~3 ml/（min·1.73m2）。另外几项证明激素有效的研究中，入组人群的GFR下降速率也大于或接近TESTING研究入组人群。新开展的布地奈德肠溶胶囊治疗lgA肾病的NefIgArd研究已经证实布地奈德作为一种激素治疗lgA肾病有效，其入组患者的GFR下降速率接近4.0 ml/（min·1.73m2）。

因此，我们有非常确凿的数据显示，无论从肾衰的角度来看，还是从GFR下降速率来看，风险越大，激素治疗获益也就会越大。同时，lgA肾病患者使用激素存在经济效益特征（安全效益特征），即患者疾病风险越高，肾衰风险越大，激素治疗的获益越高，相较于激素带来的副作用，这类人群使用激素的绝对获益增加。

综上，关于激素在lgA肾病人群的使用，吕教授认为：第一，激素是有效的，第二，激素是有副作用的，第三，肾衰风险大的人群最能从中获益，且与种族无关（因为TESTING研究纳入的人群包含多个种族）。

激素治疗：减量策略优化疗效与安全

TESTING研究还带来了另一个启示：足量激素治疗的风险过高。在第一阶段研究中，持续6~9个月的足量激素治疗导致约16%的患者发生严重不良反应。因此，在第二阶段研究中，研究团队将激素剂量减半，并添加磺胺以预防感染。结果显示，激素不良反应发生率从16%降低至5%，感染风险也从8%下降至4%。同时，疗效并未受到影响。这表明，减量激素治疗可以在保持疗效的同时，大幅度降低副作用发生风险。

争议二：关于IgA治疗的种族差异性

TESTING研究、STOP IgA研究以及吗替麦考酚酯的应用、扁桃体切除等争议问题，都指向了种族差异。同样的治疗方案，在这个国家有效，在另一个国家却可能无效。因此，有专家提出，是否应该根据不同种族给出不同的治疗建议。

然而，仔细分析激素相关研究情况，我们会发现种族差异并非决定性因素。西方人群治疗反应整体低于东方人群，主要是因为其研究入组人群的疾病风险本身更低，得到阴性结果的概率更大一些。因此，并非由种族决定治疗方案的选择，而是由患者的风险决定。对于中国的低风险人群，可以不用激素；而对于西方人群中的高风险人群，同样也可以应用激素。

关于吗替麦考酚酯的应用，在国内，吗替麦考酚酯已经普遍应用，并且至少4项临床试验证明其有效。近期侯凡凡院士牵头完成的一项最大样本量的吗替麦考酚酯研究也发现，18个月吗替麦考酚酯单用同样显著降低蛋白尿、减少肾衰风险。此外，吕教授团队进行的荟萃亚组分析也发现，种族之间确实存在疗效差异。然而，在西方人群中的几项研究却未发现其疗效。吕教授认为，这可能是由于东西方人群存在病变差异。肾穿刺结果显示，东方人群活动性病变更多，以新月体病变为主（中国IgA肾病患者中超过40%，日本超过60%）。而吗替麦考酚酯对于活动性病变效果较好。因此，种族可能是一个重要的影响因素，下一步仍需更多的研究，包括开展多中心随机双盲对照研究、在其他亚洲国家开展研究，以及评估吗替麦考酚酯对活动性病变的疗效的研究、吗替麦考酚酯单用及与激素联用的疗效和安全性差异的研究。

争议三：关于扁桃体切除

临床上，究竟是否应切除扁桃体仍存争议。在世界范围内，扁桃体切除术在日本的应用率较高，并且学龄阶段就会进行筛查。发现存在IgA肾病后，大多会进行扁桃体切除+激素冲击治疗，这一点与其他国家的临床实践存在差异。日本有研究发现，扁桃体切除+激素冲击治疗可降低患者尿毒症风险。然而，这一获益是由激素治疗带来的，还是扁桃体切除的作用？要回答这一问题，还需进行随机对照试验。日本一项入组80例患者的多中心研究发现，扁桃体切除联合激素对比单用激素在蛋白尿下降方面具有统计学差异，但程度较小，并且没有肾功能获益，对血尿缓解没有帮助。另外，国内湘雅医院的一项单中心随机对照试验发现，扁桃体切除能够促进血尿缓解和蛋白尿缓解，但是没有对肾功能的长期保护作用。因此，扁桃体切除是否应该作为IgA肾病的治疗方案之一，目前存在的证据质量较低，仍需进一步长疗程的随机对照试验来验证。

总的来说，IgA肾病的传统治疗方案面临着很多争议。除了上述三个主要争议外，还有诸如病理能否指导临床治疗方案的选择等问题也亟待解决。尽管临床医生根据临床经验进行选择，比如对于活动性病变加用激素，但缺乏随机对照试验对其疗效的确切验证。因此，未来我们需要开展更多的研究来探讨这些问题，为IgA肾病的治疗提供更多的科学依据。

参考文献：
1.Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):859-870.
2.N Engl J Med 2024;390:20-31

3.Kidney Int Rep. 2023 Sep 30;8(12):2546–2556.