IgA肾病（IgAN）是一种常见的原发性肾小球疾病。目前无有效的血清和尿液生物标志物用于诊断IgAN，诊断需要依靠肾活检，蛋白尿≥0.5 g/d且无禁忌证的成人疑诊患者均应进行肾活检。MEST-C评分被广泛应用于IgAN的病理评估，包括系膜细胞增多(M)、内皮细胞增多(E)、节段性肾小球硬化(S)、肾小管萎缩/间质纤维化(T)、新月体(C)。国际IgAN预测工具(IIgAN-PT)通过结合患者的估算肾小球滤过率（eGFR）、血压、蛋白尿、年龄、种族、组织学评分等，可预测患者5年eGFR下降50%或进展为终末期肾病（ESKD）的风险。在近期举办的四川省医学会第二十四次肾脏病学学术会议上，四川省人民医院暨肾脏病临床研究所的李贵森教授以《IgA肾病的治疗进展》为题，做了精彩报告。

IgAN的预后及进展风险预测

一项对IgAN系统评价的研究显示，IgAN患者3、5和10年肾脏存活率分别为94.16%，88.68%和78.13%，IgAN的长期预后无明显改善[1]。关于IgAN预后的预测评估，研究者们开发了多种风险预测工具和模型，国际IgAN预测工具已被证实在量化IgAN患者短期（从肾活检开始后7年）的进展风险方面具有重要价值[2-6]。

蛋白尿仍是IgAN重要的治疗目标

一项研究对来自中国1155 例成人原发性IgAN患者平均随访5.4年，结果显示，9.4%发生ESKD，14.1%发生复合终点(eGFR下降50% 或ESKD)，随访期间时间平均蛋白尿是肾功能衰竭最重要的危险因素[7]。一项纳入12项随机试验的荟萃分析，评估治疗对蛋白尿变化和eGFR斜率变化的影响，提示早期蛋白尿变化可预测IgAN患者的治疗效果[8]。纳入英国罕见肾脏疾病国家登记处(RaDaR)的成人与儿童原发性IgAN的回顾性队列研究发现，中位随访5.9年，50%患者发生肾衰竭或死亡，肾存活中位时间11.4年，肾衰竭或死亡的平均年龄是48岁，多数患者在10~15年内进展到肾衰竭。平均蛋白尿水平越低，患者发生肾衰竭的风险越低[9]。北京大学第一医院对1530例IgAN患者随访12个月发现，蛋白尿>0.5 g/d的患者肾衰竭的风险升高，特别是蛋白尿≥1.0 g/d者[10]。对于IgAN患者，治疗期间的强化血压控制可能会延缓肾脏疾病进展，但也需要考虑低血压的潜在风险[11]。

IgAN的治疗时机

《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》（下文简称“2024版指南”）推荐，确定有进行性肾功能丧失风险需要治疗的IgAN患者，如蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平），无论是否接受针对IgAN治疗，都应开始治疗/额外治疗。有进行性肾功能丧失风险的IgAN患者的治疗目标，是在患者的余生中将肾功能丢失率降至每年<1 ml/min；此外，帮助指导临床决策的唯一经过验证的早期生物标志物是尿蛋白排泄，尿蛋白排泄应保持在<0.5 g/d（或同等水平），更理想的是<0.3 g/d（或者同等水平）。在一些患有广泛肾瘢痕的患者中，这可能是难以完成的，并且需要多种药物来实现这一目标[12]。新版指南推荐IgAN的治疗目标及迄今为止批准的治疗药物见图1。

图1. IgAN的治疗目标及迄今为止批准的治疗

IgAN治疗药物

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和羟氯喹（HCQ）治疗

达格列净是一类用于治疗2型糖尿病的药物，通过抑制肾脏中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2），减少肾脏对葡萄糖的重吸收。DAPA-CKD Ⅲ期研究显示，达格列净可降低IgAN患者肾病进展风险。但由于研究并非专门针对IgAN而设计，样本量相对较小，无导入期等原因，具有一定局限性[13]。另外有研究显示，在优化RAAS抑制剂的基础上加用HCQ，可在6个月内显著减少IgAN患者蛋白尿，且无不良事件[14]。

全身激素和免疫抑制剂治疗

IgAN的发病及进展涉及多种复杂因素的相互作用，在过去十多年的研究中，提出了“四重打击”学说。具体来说，第一重打击：体内致病性半乳糖缺陷的IgA1（Gd-IgA1）异常蓄积；第二重打击：Gd-IgA1作为自身抗原，激发机体产生产生抗Gd-IgA1分子抗体（主要为IgG）；第三重打击：致病性IgA1抗原与抗体形成循环免疫复合物在肾脏中的沉积；第四重打击：这些免疫复合物通过激活补体系统、刺激系膜细胞增殖、分泌系膜因子、细胞因子等引发肾小球炎症反应，导致进行性的肾小球和肾小管间质损伤[15]（图2）。因此，激素治疗被认为是IgAN的重要治疗方法之一，能够抑制炎症反应，调节免疫复合物沉积，延缓肾纤维化。

图2. IgAN的发病机制：“四重打击”学说

皮质醇可能为 IgA N患者提供肾脏保护，但会增加不良事件的风险[16]。对高危IgAN患者，在强化支持治疗的基础上加用免疫抑制治疗并没有显著改善结局[17]。吗替麦考酚酯（MMF）在IgAN治疗中的作用仍然存在很大争议。一项多中心随机对照试验中，纳入了176例有活动增殖性病灶的IgAN患者，蛋白尿≥1.0 g/24h，eGFR>30 mL/min/1.73m2。结果显示，MMF联合泼尼松与全剂量泼尼松在减少蛋白尿方面无差异，但在有活动性增生性病变的IgAN患者中，前者的不良事件较少[18]。与单独的优化支持治疗相比，MMF加优化支持治疗可以显著降低IgAN患者的疾病进展风险[19]。IgAN患者队列分析中，与支持治疗相比，免疫抑制治疗与IgA肾病患者临床重要肾脏结局风险降低相关[20]。

靶向释放激素治疗

2024版指南首次将布地奈德肠溶胶囊（Nefecon）纳入IgAN的治疗中。Nefecon作为一种新型的黏膜B细胞免疫调节剂，调节回肠末端派尔淋巴结B细胞的数量和活性，减少Gd-IgA1的生成，是目前唯一针对IgAN病因学的治疗（图3）。NefIgArd的Ⅲ期临床研究研究纳入年龄≥18岁、经活检证实的原发性IgAN患者，优化RAAS抑制剂治疗后尿蛋白/肌酐比值(UPCR)≥0.8 g/g或24 h尿蛋白量≥1 g或eGFR 35~90 mL/min/1.73?m2。结果显示，9个月的Nefecon治疗可延缓eGFR下降，蛋白尿持续减少。无论基线 UPCR 如何，与安慰剂相比，Nefecon治疗带来的eGFR获益一致。2年期间，无镜下血尿的患者比例显著改善[21]。

图3. Nefecon作用机制

靶向B细胞治疗

Atacicept是一种双靶点生物制剂，也是一种融合蛋白，同时靶向B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）。治疗IgAN患者的随机Ⅱ期临床研究显示，Atacicept可有效降低致病因子Gd-IgA1水平，并可能改善蛋白尿和肾功能[22,23]。Telitacicept是一种融合蛋白，同时靶向BAFF和APRIL。一项Ⅱ期临床试验显示Telitacicept治疗IgAN患者可使蛋白尿达到有临床意义的减少[24]。Sibeprenlimab作为一种人源化IgG2单克隆抗体，可结合并中和APRIL，阻止致病性IgA1的生成。与安慰剂相比，Sibeprenlimab治疗12个月后显著降低IgAN患者蛋白尿[25]。

靶向内皮素治疗

Sparsentan是一种新型、非免疫抑制、单分子、内皮素和血管紧张素受体双重拮抗剂。与厄贝沙坦相比，Sparsentan治疗后IgAN患者的蛋白尿明显减少，且安全性与厄贝沙坦相当[26,27]。阿曲生坦是一种强效高选择性内皮素A受体拮抗剂，可以显著降低蛋白尿，且患者耐受性良好[28]。

靶向补体治疗

1973年，Evans等在4例IgAN患者肾活检组织中检测到IgA、C3和properdin (P)，但无Clq[29]。补体成分与肾组织病变严重程度相关，包括C3、P、C4Bp和C9[30]。系膜细胞原位产生的collectin11可能通过诱导补体激活，在一部分IgAN患者的肾损伤中发挥重要作用[31]。尿液蛋白组学质谱数据分析，差异表达的蛋白富含多种补体成分[32]。目前有很多正在进行的补体相关药物治疗IgAN的临床试验，以及已获批准的靶向补体系统药物[33,34]（图4）。

图4. 正在研发和已获批准的靶向补体系统药物

总结

近年来，IgAN的治疗取得了显著的进展，除了激素、免疫抑制剂，SGLT2i和HCQ也展现出对IgAN治疗的潜力。此外，靶向B细胞治疗、靶向内皮素和补体治疗等新型治疗手段正在不断涌现。这些治疗方法旨在针对IgAN的发病机制，如减少致病性IgA1的产生、调节免疫反应和抑制补体系统的过度激活，从而更有效地控制疾病进展。总体而言，IgAN的治疗正朝着更为个体化、精准化的方向发展，通过多方面的治疗手段和策略，以期达到更好的治疗效果，改善患者的预后和生活质量。

专家简介

李贵森 教授

电子科技大学附属四川省人民医院肾脏内科主任主任医师，教授，二级专家，博士生（后）导师中华肾脏病学会常委，中国肾脏病医师分会常委中国肾脏康复专业委员会副主任委员四川省肾脏病专委会前任和候任主任委员第十三届中国医师奖获得者，全国卫生计生系统先进工作者，天府万人（天府名医），省学术技术带头人Kidney Disease和Renal Failure副主编, BMC Nephrology、中华医学杂志等多种杂志编委主持主研包括国家自然基金等各级基金20余项；发表SCI论文100余篇

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