系统性自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮（SLE)，传统上需要长期的免疫抑制来维持疾病控制。尽管在过去的几十年里系统性自身免疫性疾病的治疗选择已经扩大，但治愈仍然是难以预测的。最近在《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例系列（case series）研究，分析了接受嵌合抗原受体（CAR) T细胞治疗后的结局[1]，结果提示CAR-T细胞疗法可能会使我们迎来一个治愈系统性自身免疫性疾病的新时代。

CAR-T细胞疗法目前已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗某些类型的淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。这些CAR-T细胞疗法靶向B细胞上的两种抗原之一：CD19或B细胞成熟抗原（BCMA），从而导致 CAR-T细胞杀死存在抗原的特定细胞。然而，CAR-T细胞技术已经可以被用于靶向任何抗原，从而为靶向治疗开辟了新的平台。

研究概述

在这项病例系列研究中，德国的研究人员前瞻性地招募了15例难治性系统性自身免疫性风湿病（包括SLE、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症）患者接受CD19 CAR-T细胞治疗。CD19是一种在正常和肿瘤B细胞中都特异性表达的跨膜蛋白，因此成为免疫治疗的理想靶点。它在浆细胞等B细胞谱系中表达。

研究人员发现，中位随访15个月期间，患者的疾病活动性的血清学和临床指标均有显著改善（图1）。最令人印象深刻的是，在单次输注CAR-T细胞后，所有15例患者都能够完全停止使用全身免疫抑制药物，这一结果通过常规临床护理很难实现。

图1. CD19 CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的短期疗效

（引自发表文章）

对于肾脏病学专家而言，值得注意的是，在8例SLE患者中，所有患者都患有狼疮性肾炎，并且在12个月前，所有患者的蛋白尿均得到缓解，补体水平恢复正常，且双链DNA自身抗体检测呈阴性（图2）。因此，许多制药公司和风湿病中心正在开发CAR-T细胞治疗研究项目。此外，人们也在积极研究CAR-T细胞和其他细胞疗法，用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、1型糖尿病和多发性硬化症，以及预防器官排斥反应和治疗BK多瘤病毒感染，包括肾移植受者。

图2. SLE患者的长期结局

（引自发表文章）

尽管这些初步结果令人印象深刻，但仍需注意一些事项和实际操作上的考量。该开放标签病例系列研究规模较小，未设对照组，纳入了多种异质性疾病，且随访时间相对较短。尽管无药缓解被认为较为罕见，但尝试并不多。之前已有针对狼疮性肾炎的安慰剂对照研究[2-4]探索了使用靶向CD20的单克隆抗体进行B细胞耗竭，但其结果并不如本病例系列研究那么显著。有可能CD19 CAR-T细胞疗法通过更深层次但短暂的B细胞耗竭能够“重置”免疫系统，从而恢复内环境稳态。

CAR-T细胞疗法的局限性

然而，CAR-T细胞疗法成本高昂且操作复杂，需要进行血液分离、细胞工程处理，以及需要患者住院治疗以接受淋巴细胞耗竭的化疗方案、输注CAR-T细胞，并监测可能出现的严重副作用，包括细胞因子释放综合征、神经毒性和感染。实际上，在本研究中，15例患者中有10例出现了细胞因子释放综合征，尽管几乎所有患者的症状都较为轻微。此外，还发生了几起感染事件，包括COVID-19、肺炎和蜂窝织炎。在癌症患者中，已有一些病例报告了因CAR-T细胞疗法而继发的淋巴瘤[5]。因此，为了确立CAR-T细胞疗法的疗效、安全性和耐受性，需要进行规模更大、随访时间更长的对照研究。

总结

CAR-T细胞疗法为治愈系统性自身免疫性疾病患者带来了新的曙光。其他靶向不同抗原、使用毒性较小且不需要条件化疗的T调节细胞的CAR-T疗法正在研究中。肾病学家将站在这一创新疗法的最前沿阵地中发挥关键作用，该疗法将有望广泛应用于多种适应证，包括狼疮肾炎、全身血管炎、肾移植和肾小球肾炎。

参考文献

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1. Müller F, et al. CD19 CAR-T-cell therapy in autoimmune disease—a case series with follow-up. N Engl J Med 2024; 390:687–700.

2. Rovin BH, et al.; LUNAR Investigator Group. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: The Lupus Nephritis Assessment With Rituximab study. Arthritis Rheum 2012; 64:1215–1226.

3. Mysler EF, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in active proliferative lupus nephritis: Results from a randomized, double-blind, phase III study. Arthritis Rheum 2013; 65:2368–2379.

4. Furie RA, et al. B-cell depletion with obinutuzumab for the treatment of proliferative lupus nephritis: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2022; 81:100–107.

5. Ghilardi G, et al. T cell lymphoma and secondary primary malignancy risk after commercial CAR-T cell therapy. Nat Med 2024; 30:984–989.

（来源：《肾医线》编辑部）