IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，临床表现为血尿、蛋白尿伴进行性肾功能下降，病理以肾小球系膜区IgA为主的沉积为主要特征，进入终末期肾脏病风险高。目前2021年KDIGO指南推荐在充分的支持治疗的基础上，平衡感染等副作用风险后再考虑进行免疫抑制治疗，对于高进展风险IgA肾病的治疗建议存在风险获益比、长期硬终点获益以及适用人群等局限性。近年来IgA肾病的治疗取得了突飞猛进的进展，TESTING研究、MAIN研究拓展了人们对激素及吗替麦考酚酯疗效的认识，NeflgArd、PROTECT研究分别使布地奈德缓释胶囊和Sparsentan获批FDA的IgAN适应证，但显然IgA肾病的治疗还存在未被满足的需求。本文中，上海交通大学医学院附属新华医院肾脏内科张翀主任医师对IgA肾病靶向治疗进展进行了详细介绍，本文对此内容进行了总结，以飨读者。

一、发病机制

IgA肾病发病机制目前较为公认的为四重打击假说。一重打击：在遗传易感性、外界刺激以及细胞因子如Blys（BAFF）和APRIL的作用下B细胞产生过量半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）。二重打击：诱导循环中抗异常IgA1的IgG 自身抗体的产生。三重打击：血循环中致病性含IgA1免疫复合物的形成。四重打击：免疫复合物沉积在肾小球系膜区并激活补体，诱导肾脏损伤[1]。

二、IgA肾病靶向治疗进展

1.直接靶向B细胞效果不佳

一项开放性多中心研究纳入了34例活检证实的IgA肾病成年患者，分别给予标准治疗和标准治疗+利妥昔单抗，随访1年，结果发现两组均未发生eGFR改变，利妥昔单抗不改变尿蛋白水平，且Gd-IgA1或Gd-IgA1抗体的血清水平都没有变化。虽然利妥昔单抗有效耗竭了循环B细胞，但利妥昔单抗不能减少Gd-IgA1肾脏沉积，对IgA肾病无效[2]。

2.靶向APRIL或BAFF/APRIL双靶药物

2.1.靶向APRIL：

①Sibeprenlimab：EnVISion研究是一项Ⅱ期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行试验，患者被随机分配到Sibeprenlimab 2、4或8 mg/kg剂量组或安慰剂，随访12个月时，Sibeprenlimab 2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg组和安慰剂组24小时尿蛋白-肌酐比值的几何平均比值降低（±SE）分别为47.2%±8.2%、58.8%±6.1%、62.0%±5.7%和20.0%±12.6%，eGFR较基线变化分别为-2.7±1.8，0.2±1.7，-1.5±1.8，-7.4±1.8 ml/（min·1.73 m2）。随访12个月时，Sibeprenlimab 4 mg/kg和8 mg/kg组血清Gd-IgA1平均水平降低了约65%，血清APRIL水平也显著降低，但停药后均有所回升，Sibeprenlimab和安慰剂组不良事件发生率相似，未增加感染风险。目前Ⅲ期研究进行中[3]。

②Zigakibart：一项开放标签单臂Ⅰ/Ⅱ期研究评估了另一种APRIL单抗BION-1301（Zigakibart）的中期结果，结果显示BION-1301可实现3个月内有临床意义的蛋白尿减少，并在研究期间持续降低血清Gd-IgA1，且耐受性良好，目前Ⅲ期研究正在进行中[4]。

2.2.靶向BAFF/APRIL

Atacicept、Povetacicept、Telitacicept均为受体-抗体融合蛋白，融合蛋白通过重组DNA技术，将人TACI蛋白功能区段和人IgG的Fc段基因融合在一起，得到新型融合蛋白结构。通过阻断BLyS，抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟；通过阻断APRIL，抑制成熟B细胞分化为浆细胞，抑制自身反应性浆细胞分泌自身抗体。

①Atacicept：JANUS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱa期研究，纳入了尿蛋白＞1 g/d 或24 hUPCR＞ 0.75 mg/mg的16例IgA肾病患者，其中共有14例（88%）患者经历了≥1次的TEAEs（治疗后出现的不良事件），所有不良事件均为轻度或中度。与基线相比，Atacicept治疗组患者的血清Gd-IgA1水平不断下降；在第24周时，Atacicept 25 mg组平均下降了25%，75 mg组下降60%；在第72周时，Atacicept 25 mg组下降了14%，75 mg组下降61%。在第24周，Atacicept治疗组的蛋白尿与基线相比减少，中位变化为24%，而安慰剂组尿蛋白增加了24%[5]。

ORIGIN研究是一项Ⅱb/Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估Atacicept在IgA肾病中的疗效和安全性。在24周时，Atacicept 150 mg和75 mg组的平均UPCR比基线降低了31%，而安慰剂组较基线水平降低了7%（∆=25%，P=0.037），在24周时，Atacicept 150 mg组较基线水平降低了33%，是唯一一个降低幅度明显大于安慰剂组的个体治疗组（∆= 28%，P= 0.047）。在36周，Atacicept 150 mg组的平均UPCR下降了33%，而安慰剂组增加了3%（∆=35%，P=0.012）；平均eGFR较基线增加了1.6%，而安慰剂组较基线减少了8.5%（P=0.038）；Gd-IgA1（P<0.0001）比基线降低了64%。且与安慰剂相比，Atacicept总体耐受性良好，没有增加感染，严重不良事件发生率低（2%），没有因低丙球蛋白血症而停用或中断[6]。

②Povetacicept：一项开放标签、剂量爬坡Ⅰ/Ⅱ期研究，评估不同剂量水平的突变TACI-Fc融合蛋白Povetacicept对自身抗体相关肾小球疾病（部分为IgA肾病）受试者的安全性、有效性、药代动力学和药效学，临床前研究提示Povetacicept在同类产品中抑制APRIL和BAFF的效应最强，Ⅱ期临床研究显示Povetacicept对IgA肾病（IgAN）有潜在疗效（具体数据未公开），目前Ⅲ期临床研究已经启动。

③泰它西普：泰它西普治疗 IgAN Ⅱ期研究达到主要终点，24周时，240 mg组24小时尿蛋白平均水平较基线下降0.889 g/24h（49%）；160 mg组受试者的平均24小时尿蛋白较基线水平下降0.316 g/24h（25%），24周时，240 mg组血清Gd-IgA1水平较基线下降50.4%[7,8]。目前国内多中心Ⅲ期临床研究正在进行中。

3.靶向补体

3.1. C5a受体抑制剂avacopan：一项Ⅱ期开放标签的前导性研究，评估了avacopan对于尽管采用了RAAS抑制剂仍存在持续蛋白尿的IgA肾病的疗效和安全性，结果显示avacopan治疗12周时尿蛋白显著减低，尿MCP/肌酐比下降了30%，无与药物相关的不良事件发生[9]。但目前无正在进行中的进一步临床研究。

3.2. B因子抑制剂Iptacopan：一项随机、双盲、平行组设计的国际多中心Ⅱ期临床研究，纳入了稳定剂量的RASi治疗下尿蛋白≥0.75 g/d，eGFR≥30 ml/min的IgA肾病患者。将这些患者随机分配到iptacopan组或安慰剂组治疗3个月（n=46）或6个月（n=66）。治疗3个月，与安慰剂相比，iptacopan 200 mg剂量组的UPCR估计比基线减少23%。治疗6个月，与安慰剂相比，iptacopan 200 mg剂量组的UPCR比基线降低了40%。治疗3个月时补体替代途径的生物学标志物，特别是尿C5b-9被显著抑制，以200 mg组抑制最显著。在治疗3个月时，安慰剂组的eGFR下降了3.3 ml/（min·1.73 m2），而在所有iptacopan组中保持稳定。感染发生率较安慰剂组未增加。Ⅲ期临床研究APPLAUSE-IgAN的中期分析显示达到主要终点，刚刚获FDA加速批准用于IgA肾病的治疗[10]。

小结

IgA肾病新治疗手段不断涌现，近年来，无论是非免疫抑制还是免疫抑制治疗领域都取得了重大突破，但仍存在明显的未被满足的需求，主要是副作用与疗效之间的平衡问题。针对Gd-IgA1产生的APRIL和BAFF/APRIL双靶，以及抑制补体替代途径活化的靶向治疗在Ⅱ期临床中取得了积极结果，尤其是作用于第一重打击的靶向APRIL的多个不同药物都潜在有效，提示APRIL激活在IgA肾病发病的作用以及该类药物的良好前景。随着人们对IgA肾病发病机制的认识提高以及Ⅲ期临床研究的进行，预计很快靶向治疗药物将陆续获得IgA肾病适应证，未来可能逐步取代传统的激素/免疫抑制剂，从而使IgA肾病的治疗更加有效、精准与安全！

专家简介

张翀 教授

医学博士，主任医师，博士研究生导师。

现任上海交通大学医学院附属新华医院肾脏内科主任，上海市医学会肾脏病分会委员、秘书长，上海市医学会肾脏病分会肾小球疾病及肾脏病理学组组长，国家自然科学基金面上项目评审专家，美国肾脏病学会杂志（JASN）特约审稿人。

主持国家自然科学基金、省部级科研项目多项，研究成果以第一或通讯作者发表于JCI、Hypertension等国际期刊。

1.Drugs (2024) 84:503-525.

2.J Am Soc Nephrol 28: ccc–ccc, 2016.

3.N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20-31.

5.Kidney Int Rep. 2022 May 26;7(8):1831-1841.

6.3848 ORIGIN trial: 24-wk primary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled ph2b study of atacicept in patients with IgAN. Nephrol Dial Transplant (2023) 38:gfad063a.NCT04716231.

7.Kidney Int Rep. 2022 Dec 29;8(3):499-506.

8.Kidney Int Rep. 2024 Jan 10;9(4):1067-1071.

9.Clin Kidney J, Volume 15, Issue 5, 2022, Pages 922-928.

10.Kidney International (2024) 105, 189-199.

（来源：《肾医线》编辑部）