遗传性肾病是一组由致病基因突变引起的肾脏疾病，种类繁多，主要表现为各种慢性肾病，并可导致肾衰竭。

肾消耗病，又称肾单位肾痨（Nephronophthisis, NPH）是一组常染色体隐性慢性间质性囊肿性肾病，其特征是肾脏皮髓质交界处肾小管扩张和肾囊肿形成，弥漫肾间质纤维化和炎症，导致正常肾单位逐渐消失。肾消耗病临床表现缺乏特异性，诊断较为困难，实际发病率可能比我们所知的更高。目前对于肾消耗病的治疗，除了支持对症治疗外，科学家们正在积极探索新的治疗方法。

《肾医线》：遗传性肾脏病是导致儿童终末期肾衰竭的重要因素，请问遗传性肾病主要有哪几种？分别有什么特点？发生率如何？

孙良忠教授：遗传性肾病主要分为以下几类。

（1） 遗传性肾小球疾病，主要包括遗传性肾病（综合征）、遗传性肾炎、家族性良性血尿。遗传性肾病（综合征）主要表现为蛋白尿，常达到肾病综合征水平，多不伴血尿。遗传性肾炎主要表现为血尿，伴或不伴蛋白尿，进行性肾功能损害。家族性良性血尿病理为薄基底膜肾病，表现为孤立性血尿，多不伴持续性蛋白尿。

（2）遗传性肾小管功能缺陷，包括重吸收功能和排泌功能，如水、电解质、糖、碳酸氢根、氨基酸和蛋白质等的重吸收缺陷，泌氢障碍和酸碱失衡。相关的疾病种类非常多，但临床上多为罕见病。

（3）遗传性肾脏结构异常疾病，主要包括囊肿性肾病和肾发育不良，如常染色体显性/隐性多囊肾病（ADPKD/ARPKD）、肾消耗病（肾单位肾痨，NPH）及其相关纤毛病（NHP related ciliopathy, NPH-RC）、常染色体显性肾小管间质性肾炎（ADTKD）和先天性肾脏尿路畸形（congenital anomalies of the kidney and urinary track, CAKUT）。这类患者多数可在影像学上发现囊肿或肾脏尿路畸形。

（4）遗传代谢性疾病相关肾病，主要包括Dent病、Lowe综合征（眼脑肾综合征）、高草酸尿症、胱氨酸病、甲基丙二酸血症、法布雷病等。Dent病主要表现为蛋白尿、高钙尿症和肾结石；Lowe综合征主要表现为先天性白内障、蛋白尿、肾小管重吸收功能障碍、脑功能受损，如智力落后和行为异常等；高草酸尿症表现为双肾多发、复发性结石；胱氨酸病主要表现为继发性近端肾小管功能障碍。

遗传性肾病大多数发病率较低，临床较为罕见，很多是罕见病。常染色体显性多囊肾病的发病率则很高，约为1/1000~1/400，占到成人肾衰竭病因的第4或者第5位。

《肾医线》：NPH是导致儿童肾衰竭最主要的遗传病，纵观国内外进展，请问肾消耗病在诊疗方面有些新进展？目前有哪些治疗手段？

孙良忠教授：确实如此，NPH是导致儿童肾衰竭最主要的遗传病，占儿童肾衰竭的10%~20%，是严重影响儿童健康的疾病。

纵观国内外进展，虽然在NPH发病机制和治疗探索方面取得了不少的成绩，但是目前尚未有用于临床的特异性治疗药物。有研究显示前列腺素类似物可以改善NPH1小鼠肾脏囊肿形成和肾间质纤维化。用于治疗ADPKD的托伐普坦（tolvaptan）在NPH3小鼠模型中显示一定的治疗效果。我们的研究发现，nphp1基因缺陷导致RhoA异常激活，阻断RhoA激活，可以改善NPH1小鼠肾脏囊肿形成、肾间质炎症和纤维化。基因治疗方面，我们利用过表达nphp1腺相关病毒转染 NPH1小鼠，可改善肾囊肿形成和肾间质纤维化。但这些研究结果到临床应用仍有较远的路要走。

《肾医线》：在第59届澳大利亚和新西兰肾脏病学会科学年会（ANZSN ASM 2024）上有一项研究显示，SUGT1-Nek8轴在肾消耗病的发病中发挥重要作用，您对该研究结果有何见解？

孙良忠教授：Nek8也就是NPHP9，其突变导致第9型肾消耗病（NPH9）。Nek8与NPHP2和NPHP3在初级纤毛转接区形成功能复合体发挥作用。SUGT1是调控细胞增殖与分化的重要基因。澳洲和新西兰科学家发现SUGT1参与nek8缺陷的NPH9发病，将有助于进一步阐明NPH9肾囊肿的形成机制和疾病进展机制，为探索NPH9的干预治疗靶点提供新思路。此外，对其他NPH的研究也有启示作用，尤其是NPHP2和NPHP3基因缺陷导致的肾消耗病。

《肾医线》：您在儿童肾脏疾病方面深耕多年，请您介绍一下最近开展了哪些研究？取得了怎样的结果？有什么临床意义？

孙良忠教授：我们团队主要在以下几个方面开展了一些临床和基础研究工作。

儿童遗传性肾病，包括Alport综合征、遗传性肾病综合征、NPH-RC等。重点研究NPH-RC首次在国内外成功构建了具有肾脏表型的NPH1小鼠模型，进行了系列NPH1发病机制方面的研究。我们最近的研究发现脑肾蛋白（Kibra）和钙蛋白酶（Calpin1）在nphp1基因缺陷的肾组织显著高表达。高表达的Kibra调控Hippo信号途径异常激活，并与细胞骨架重构相关；敲低Kibra可以抑制Hippo信号途径异常激活，抑制NPH1肾囊肿形成和肾间质纤维化，改善细胞骨架结构。高表达的Calpin1可抑制nphp1基因缺陷肾小管上皮细胞的自噬功能。敲低Calpin1可改善自噬、改善NPH1小鼠肾脏损伤。此外，我们的研究还显示NPH1小鼠肾脏巨噬细胞显著增多和活化，并与NPH疾病进展相关。这些研究将为我们进一步开发针对性的治疗药物提供线索和科学证据。在NPH-RC疾病和儿童肾衰竭的治疗方面，我们也在进行一些药物治疗的临床观察。希望能够开发出有效、副作用少，能用于临床治疗的药物。

此外，对儿童常见肾脏疾病，如儿童肾病综合征、狼疮肾炎、IgA肾病和紫癜性肾炎，我们团队均设计了一些创新的治疗方案，进行临床观察。目标是为制定精准、经济、高效和副作用少的临床治疗方案提供循证证据。

专家简介

孙良忠 教授

南方医科大学南方医院  儿科主任、主任医师、博士生（后）导师、住培基地主任

中华医学会儿科分会免疫学组 委员

中国医师协会儿科风湿免疫专业委员会 委员

世界华人儿科医师协会（肾脏组） 委员

广东省医学会儿科分会 副主任委员

广东省药学会儿童肾脏病专家委员会 主任委员

广东省医学会儿科分会免疫学组 副组长

广州市医师协会儿科分会 副主任委员

岭南名医、羊城好医生、广东省食品药品监督管理局药品注册评审专家。