编者按：糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的并发症，其特点是呈进行性发展。随着糖尿病发病率的飙升，DKD已成为终末期肾脏病的重要病因，其管理问题一直是肾脏病学领域重要热点之一。本文中，吉林大学第一医院肾内科许钟镐教授分享了近年DKD相关领域的突破性进展，并展望未来的临床挑战。

一、 糖尿病肾病防治现状

全球正面临糖尿病及DKD的巨大挑战。2017年全球疾病负担（GBD）系统全面评估了从1980年到2017年间195个国家和地区的282种死亡原因，结果显示近十年慢性肾脏病（CKD）、2型糖尿病相关CKD的年龄标准化死亡率升高，临床亟待关注[1]。糖尿病相关CKD进展至ESRD的病程更短、进展速度更快[2]。此外，近年来还有人提出正常蛋白尿糖尿病肾脏病（NADKD）概念，认为其发病率有增高趋势。DKD临床诊断通常基于尿白蛋白排泄增加和/或估算肾小球滤过率（eGFR）降低，并排除其他原因引起的肾脏损害。然而，临床上相当一部分糖尿病患者仅表现为eGFR降低，尿白蛋白在正常范围内，临床上称其为正常白蛋白尿DKD（NADKD）。糖尿病患者发生AKI的风险更高，并且合并CKD和CKD进展的风险也更高[3]，AKI向CKD过渡是NADKD的潜在机制。此外，年龄增长，反复心血管损伤（如高血压、心血管疾病和血脂异常）对肾脏的损害以及过度抑制的肾素-血管紧张素系统（RASS）都可能与NADKD的发生相关。

多种疾病因素促进糖尿病相关CKD的发生、进展及预后。遗传因素是DKD的病因之一，部分糖尿病患者最终不会变成肾脏疾病，而一些长期血糖控制良好的患者同样可以出现DKD。亚洲人种发生肾脏并发症的比例较高。另外，糖尿病的主要病理生理变化是葡萄糖代谢紊乱，高血糖对DKD的发生、进展均有促进作用。对于DKD患者的血糖管理，应注重控制高血糖，重视血糖变异性。GLUT是一类调控细胞外葡萄糖进入细胞内的跨膜蛋白家族，系膜细胞GLUT1和足细胞GLUT1在DKD进展中的作用机制不同。糖尿病患者肾小球细胞内GLUT1分布及表达上的差异，可能是部分患者易患肾脏疾病的原因之一[4,5]。

二、糖尿病肾病防治措施

目前DKD临床实践的基础是优化血糖控制，管理血压和血脂异常，最大限度地抑制RAS，减少糖尿病相关的肾脏并发症。血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 和血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 一直是DKD管理的基础药物。同时，新型药物已被证明可以显著降低2型糖尿病患者肾脏和心血管并发症的风险，改变了糖尿病患者的管理路径（图1）。

图1. 2型糖尿病相关CKD的治疗：新型药物治疗格局

尽管DKD的治疗最近取得了进展，但重要的问题仍然存在——RAAS抑制剂在1型和2型糖尿病中显示出不同的作用。

• 正常血压、正常白蛋白尿的1型糖尿病患者中，使用RAAS抑制剂氯沙坦或依那普利5年并没有停止DKD病变的进展，但确实减缓了视网膜病变的进展。

• 标准治疗方案最大化RAAS抑制剂仍存在较高心肾风险，蛋白尿控制率低；强化降糖未见远期心血管获益；临床亟需直接心肾获益药物破局。

• 尚未进入肾脏替代治疗的晚期CKD患者是否应用RAAS抑制剂，目前学术界仍有争议。

英国伯明翰大学开展了一项中位随访时间为3年，纳入了英国39个医疗中心的多中心、随机、开放标签临床试验，以评估对晚期、进展性的CKD患者停用RAAS抑制剂是否会增加或者稳定患者的eGFR[6]。研究分析结果对以上挑战做出初步应答。

• 在晚期、进展性CKD患者中，无论是总体上，还是根据年龄、CKD的严重程度、蛋白尿的水平、是否存在糖尿病或血压高低进行的亚组分析，都提示是否继续使用RAAS抑制剂与患者eGFR的长期下降速率之间没有确切的临床相关性，但是继续应用RAAS抑制剂组有着更好预后的趋势。

• 在糖尿病的亚组分析中，2型糖尿病患者继续应用RAAS抑制剂有着预后更佳的趋势，而1型糖尿病患者停止应用RAAS抑制剂却有着预后更佳的趋势，提示1型和2型DKD的治疗方式可能需要进行区别。

• 过度抑制的RAAS也可能导致GFR下降，尤其对于NADKD的老年易感人群。对于不伴有高血压、无白蛋白尿且eGFR正常的2型糖尿病患者，不推荐采用RAAS抑制剂预防T2DKD。

总结

全球正面临糖尿病的巨大挑战，我国是糖尿病大国，DKD已成为我国终末期肾脏病的重要病因，且占比持续增高。深入了解DKD的分子驱动因素，将正确的药物用于适应的患者和开发新疗法至关重要。未来DKD的临床研究将拓展研究范围和深度、加强数据质量控制、推动多学科协作与整合、关注新技术和新药研发。随着科技的不断进步，临床医生将密切关注新型治疗技术和新型药物在DKD领域的研究进展，为患者提供更多更好的治疗选择。

专家简介

许钟镐 教授

吉林大学第一医院

• 吉林大学第一医院肾脏内科主任、教授、博士生导师

• 中华医学会肾脏病学分会委员

• 中国医师协会肾内科医师分会常务委员

• 在国际知名刊物上发表了业内价值较高的系列论文，承担多项国家级、省部级科研项目，获科技成果及医疗成果奖多项

参考文献

1. The Lancet, 2018, 392(10159): 1736-1788.

2. 向海燕, 等. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2015, 24(6):518-523.

3. J Am Soc Nephrol. 2021;32(1):138-150

4. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Jul; 299(1): F99–F111

5. Am J Physiol Renal Physiol 299: F91–F98, 2010.

6. N Engl J Med. 2022;387（22）:2021-2032.