编者按

依据2008年急性透析质量倡议（ADQI）发布的心肾综合征（CRS）共识，CRS定义为心脏或肾脏疾病引发的其中一个器官的急性或慢性功能障碍诱发另一个器官的急性或慢性功能障碍的临床综合征。代谢异常是心肾综合征的特征，也是加重心肾损伤的重要因素。中山大学孙逸仙纪念医院肾内科杨琼琼教授在本文中介绍了代谢异常在心肾综合征中的重要作用，并从基础到临床探讨了代谢调控在心肾综合征中的相关药物治疗。

1. 代谢异常是心肾综合征的特征，在防治心肾综合征中需得到重视

代谢异常既是心肾损伤的结果，也是介导心肾损伤的重要机制。心肌细胞与近端肾小管细胞具有相似的代谢底物偏好。心脏是代谢最活跃的器官，脂肪酸氧化提供约40%~60%的ATP。肾脏是仅次于心脏的第二大代谢活跃的器官，近端小管是肾脏耗能最多的部位，重吸收约70%的肾小球滤过液和溶质，依赖脂肪酸氧化和糖异生产生ATP。

在衰竭的心肌细胞和近段肾小管细胞中也会发生相似的代谢重编程，能量代谢底物由脂肪酸转变为葡萄糖。糖酵解的增加伴随着与氧化磷酸化之间的解耦，细胞能量供应不足，同时糖酵解中间产物的增加和支链氨基酸（BCAAs）分解代谢减弱所导致的支链氨基酸（亮氨酸）积累，通过激活mTOR信号通路，导致胰岛素抵抗和病理重构。此外包括SIRT1和AMPK在内的营养剥夺传感器受到抑制，导致脂肪酸减少，线粒体生物发生和动力学受损，并通过对下游转录调控因子（主要是PCG-1α）的影响而增加氧化应激[1]。这些异常的代谢重编程在临床上则可表现为胰岛素抵抗、血糖血脂异常。

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，是肥胖和2型糖尿病的标志，也是心肾功能不全的特征和促进因素。研究发现，胰岛素抵抗增加慢性心力衰竭患者的死亡风险，也会加快2型糖尿病患者肾脏终点事件的发生。心肾功能不全的脂质代谢异常除了脂肪酸代谢的异常，临床可表现为血脂水平的异常、心肾脂滴蓄积、脂肪分解增加等等，进一步参与器官损伤[2]。因此，代谢异常在防治心肾综合征需得到重视。

2. 心肾综合征治疗新药具有调控代谢的重要作用并得到指南推荐

心肾综合征新药除了心肾保护作用外，对代谢调控也起到重要的作用，包括SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、非甾体类醛固酮受体拮抗剂（nsMRA）。

SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂作用于营养敏感信号通路，改善线粒体功能、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和增强自噬，有助于心肾保护。SGLT2抑制剂产生有类似于禁食的代谢反应，能量底物从葡萄糖转移到脂肪酸和酮体，从而恢复ATP水平[2]。SGLT2抑制剂可应用于慢性心力衰竭全阶段，2024年中国心衰指南指出SGLT2i作为一线药物治疗HFrHF、HFrmHF、HFpHF（IA推荐）[3]。2024年CKD合并心衰患者SGLT2i为一线治疗药物，2024 KDIGO-CKD指南推荐2型糖尿病合并CKD且eGFR≥20 ml/（min·1.73m2）的患者使用SGLT2i治疗（IA推荐）；推荐SGLT2i治疗如下成人CKD患者：（i）eGFR≥20 ml/（min·1.73m2）且ACR≥200 mg/g（IA推荐）；（ii）心力衰竭，与白蛋白尿水平无关（IA推荐）[4]。

GLP-1受体激动剂  

GLP-1受体激动剂通过中枢神经系统通路可能间接驱动棕色脂肪组织激活并增强产热和能量消耗，还可能通过间接机制增加肌肉，脂肪组织和肝脏中的葡萄糖摄取和底物通量[5]。与SGLT2i相比，GLP-1受体激动剂降低2型糖尿病合并CKD患者的心衰事件风险较弱，心肾保护机制可能与改善血糖控制、减少动脉粥样硬化事件（包括非致死性心肌梗死）、刺激尿钠利尿和直接心肌效应有关。2024 KDIGO-CKD指南指出对于使用二甲双胍和SGLT2i治疗后血糖不达标的T2DM合并CKD成人患者，或不能使用这些药物的患者，推荐使用长效GLP-1 RA治疗（IB推荐）[4]。

非甾体类醛固酮受体拮抗剂

非奈利酮在降低糖尿病肾病患者肾脏主要结局事件风险的同时，也降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院等次要结局事件风险，还减少了患者新发心衰的风险。此外非奈利酮可能会增加胰岛素敏感性，无论糖尿病肾病患者是否伴有胰岛素抵抗，非奈利酮的心肾保护作用是一致的[6]。2024 KDIGO-CKD指南指出对于T2DM、eGFR>25 ml/（min·1.73m2）、血钾正常和ACR>30 mg/g的患者，在最大耐受剂量的RASi基础上使用具有肾脏或心血管获益的非甾体类MRA（IIA推荐）[4]。

3. 脂代谢调控药物在心肾综合征治疗潜在的作用值得关注

与调控脂代谢相关的有下列几类药物。

他汀类药物

他汀类药物是心血管疾病和血脂异常一级和二级预防的一线用药。他汀类药物可能通过减少尿白蛋白和蛋白质排泄或增加肌酐清除率来减缓CKD进展[7]。他汀类药物可以减少全身炎症，并诱导心外膜脂肪组织的消退，而与其降脂作用无关。

胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂可单药或联合他汀类药物使用。与辛伐他汀单药治疗相比，依折麦布联合辛伐他汀治疗，降低了CKD 3~5期患者心血管终点事件风险，且不影响患者eGFR[8]。

PCSK9抑制剂

依洛尤单抗对LDL-C降低以及相对临床疗效和安全性在肾功能正常患者及eGFR≥20 ml/（min·1.73m2）的CKD患者中是一致的。随着晚期CKD的发生，依洛尤单抗组心血管死亡、心肌梗死或卒中复合的绝对降低幅度更大[9]。

4. 细胞能量代谢调控药物改善心肾细胞代谢

左卡尼汀

左卡尼汀主要作用是促进长链脂肪酸向线粒体基质的转运，用于β氧化和随后的能量生产。可用于改善慢性心衰患者心肌能量代谢或慢性肾衰患者因血液透析所致的左卡尼汀缺乏[10]。

曲美他嗪

曲美他嗪通过阻断缺氧或缺血细胞中长链3-酮酯酰CoA硫解酶抑制脂肪酸的β-氧化（高耗氧），从而促进葡萄糖氧化（低耗氧），优化细胞的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降。用于冠心病、心力衰竭等疾病治疗。存在争议和值得探讨的是，曲美他嗪和左卡尼汀对脂肪酸氧化的作用相反，但对心肾功能不全的患者都有治疗效果，很多研究也发现激活或抑制脂肪酸氧化均对心力衰竭有治疗作用。因此，对于脂肪酸代谢的调控方向需要根据疾病发展的不同阶段；在疾病早期缺血缺氧不严重时，促进脂肪酸氧化会增加能量供应；但是在急性期或者晚期阶段，严重的缺血缺氧时，增加脂肪酸氧化反而增加心肌耗氧。

辅酶Q10（CoQ10）

CoQ10是一种脂溶性辅酶，参与氧化磷酸化过程中线粒体中电子从复合体Ⅰ和Ⅱ转移到复合体Ⅲ。目前常用作慢性心力衰竭的辅助治疗药物。

总结

代谢异常是心肾综合征的特征，也是加重心肾损伤的重要因素。心肌细胞和肾小管细胞有相似的代谢重编程过程，导致能量减少并介导信号通路，糖代谢异常并胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱是治疗心肾综合征的重要靶点。SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、非甾体类醛固酮受体拮抗剂有明确的心肾获益的作用，阿托伐他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂对于CKD患者安全、有效；而左卡尼汀、曲美他嗪、辅酶Q10具有治疗心肾综合征的潜力。总之，从机制到临床，代谢调控是心肾综合征治疗的值得持续探索方向之一。

专家简介

杨琼琼 教授

主任医师、博士生导师、博士后合作导师

中山大学孙逸仙纪念医院肾内科主任

中华医学会肾脏病学分会第十二届委员会委员

中国医师协会肾脏内科医师分会常委

中国老年保健医学研究会老年肾病防治分会副主任委员

中华医学会肠内肠外营养分会肾病营养组副组长

中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会常委

广东省医学会肾脏病学分会副主任委员

广东省医疗行业协会肾内科管理分会主任委员

广东省健康管理协会肾脏病分会副主任委员

广东省精准医学应用学会肾脏病分会副主任委员

广东省药学会肾脏病用药专家委员会副主任委员

参考文献

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1. EBioMedicine. 2022 Sep;83:104215.

2. Nat Rev Nephrol. 2023 Oct;19(10):629-645.

3. 中华心血管病杂志,2024,52(00):235-275. 

4. Kidney Int. 2024;105 (Suppl 4S):S117-S314.

5. Nat Rev Endocrinol. 2023 Apr;19(4):201-216.

6. Diabetes Care. 2024 Mar 1;47(3):362-370.

7. Ren Fail. 2021 Dec;43(1):718-728.

8. J Am Soc Nephrol. 2017 Oct;28(10):3034-3043. 

9. J Am Coll Cardiol. 2019 Aug 27;74(8):1162-1166. 

10. Nutrients. 2021 Apr 7;13(4):1219.