编者按：他克莫司不仅是肾移植术后抗排异治疗的一线药物，同时是降低尿蛋白的得力干将。然而其长期应用导致肾脏血管损伤及高血压，限制了其在临床的应用，而中山大学附属第七医院郑智华课题组的姜山副研究员及费凌燕医生的一项研究有助于解决这一难题。该研究显示，缬沙坦通过抑制细胞衰老改善他克莫司引起的血管损伤。在第22届亚太肾脏病学大会＆第44届韩国肾脏病学会年会（APCN & KSN 2024）上，费凌燕医生凭借该研究获得APCN青年研究者奖。肾医线特邀费凌燕医生对此进行了介绍。

研究摘要

研究摘要A-1081

缬沙坦通过抑制细胞衰老改善他克莫司引起的血管损伤

Lingyan Fei, Zhihua Zheng, Shan Jiang

目的：了解钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）诱导肾脏血管损伤和高血压的潜在机制。

方法：通过连接在颈动脉导管上的压力传感器监测麻醉下小鼠动脉血压（BP）变化。使用无创尾套系统测量清醒小鼠BP。使用微灌注技术评估肾入球小动脉的收缩和舒张功能（Af-Art）。

结果：长期服用他克莫司可激活肾素-血管紧张素系统（RAS）。AT1R抑制剂缬沙坦可以修复他克莫司引起的肾小动脉血管重塑。在经过他克莫司治疗的小鼠中，血管对血管紧张素Ⅱ（Ang II）反应的显著增强，缬沙坦消除了这种作用。值得注意的是，在这些小鼠的肠系膜和肾阻力动脉中，衰老相关生物标志物的表达上调。然而，他克莫司与缬沙坦或解senolytic药物ABT-263联合给药，可以挽救他克莫司引起的血管损伤和高血压。此外，缬沙坦和ABT-263在体外也减轻了他克莫司或血管紧张素Ⅱ引起的细胞衰老。

结论：长期服用他克莫司可引起肾血管损伤和高血压，缬沙坦可能通过抑制细胞衰老来修复损伤。

研究者说

费凌燕医生：在本次APCN & KSN 2024上，我们汇报的主要内容是“缬沙坦通过抑制细胞衰老，保护他克莫司引起的微血管损伤和高血压”。我们课题组关注了肾脏的微血管，通过微灌注技术灌注单根肾入球小动脉，从而研究肾脏血流动力学变化。

他克莫司主要用于肾移植术后抗排异治疗以及IgA肾病、膜性肾病等。我们发现，长期使用他克莫司会造成使用者血压升高、肾脏微血管损伤，这会极大地限制他克莫司在临床的应用。

首先，我们的基础研究关注于他克莫司如何调控肾脏的微血管来造成高血压。探索发现，长期应用他克莫司会导致肾脏入球小动脉收缩增强、舒张减弱，从而导致肾小球处于低灌注状态，使肾素分泌增加，激活RAS系统，最终导致患者肾脏肾功能损伤及高血压。针对这个过程的关键节点，使用RAS抑制剂缬沙坦后，我们发现，缬沙坦可以抑制细胞衰老，改善肾脏微小血管的损伤，从而降低患者血压，保护肾功能。

值得关注的是，韩国学者在本次大会报告了一个大型临床研究，对于应用他克莫司人群，合并使用RAS抑制剂能够使患者血压获益。未来我们也期望围绕这一过程开展更多研究，探索药物应用的新模式。

中山大学附属第七医院肾脏病中心

微灌注团队 介绍

姜山

副研究员 硕士生导师

博士毕业于浙江大学，中山大学博士后，

美国南佛罗里达大学访问学者，深圳市D类后备人才，深圳市光明区（TD）人才。

研究方向：高血压性肾损伤，糖尿病肾病

肾脏微血管病理生理功能与肾血流动力学变化。

主持中山大学附属第七医院博士后启动项目1项，

国自然青年基金1项，

博士后面上项目1项。

从事肾小球入球动脉灌注已经近 10 年，熟练掌握肾小球入球动脉灌注技术。发表SCI论文38篇，引用800余次，H指数17。主要发表于JASN，KI，Hypertension，Redox biology, Acta physiologica，AJP-renal physiology 等杂志。曾被邀请在2019年北欧生理学年会做口头报告并获得最佳摘要奖。

王晓华

副主任医师 硕士生导师

博士毕业于中山大学，中山大学附属第七医院

肾脏病中心副主任，继续教育科科长

深圳市医师协会内科医师分会常务理事

深圳市健康管理协会肾脏病预防与康复专业委员会常务委员

深圳市医院协会肾脏病与血液净化分会常务委员

深圳市中西医结合学会第三届肾病专业委员会副主任委员

广东省医疗行业协会肾内科管理分会副主任委员

广东省药学会第二届肾脏病用药专家委员会常务委员

广东省医学会血液净化学分会第一届委员会血管通路学组成员

广东省医师协会肾脏内科医师分会第三届委员会肾脏临床病理专业组成员

中国初级卫生保健基金会肾脏病防治公益基金专业委员会委员

近五年参与国家自然科学基金面上项目2项，广东省自然科学基金1项并在国际专业杂志发表SCI论文7篇，主要发表于Hypertension，Redox biology，Free Radical Biology and Medicine和International Immunopharmacology等杂志。

费凌燕

中山大学博士后

博士毕业于中山大学，博士期间获得国家留学基金委（CSC）资助，

在德国Charite学习交流两年。

深圳市光明区（TD）人才

研究方向：糖尿病肾病，高血压性肾损伤，肾脏微循环。

主持中山大学附属第七医院博士后启动基金1项，

医学电生理学重点实验室（西南医科大学）开放基金1项，

博士后C档资助1项，

深圳市优秀科技创新人才培养项目（博士基础研究启动）1项。

发表SCI论文15篇，主要发表于Hypertension，Cardiovascular Research, Redox

biology, Acta Physiologica等。

获得2023年美国心脏病年会“Paul Dudley White Award”并被评为当年中国最佳摘要。

中山七院肾脏病中心微灌注团队，依托于中山大学平台，该团队近3年已发表3篇中科院一区文章，是一支充满活力的青年研究人员队伍，旨在研究肾脏微小血管与肾脏疾病的发病机制。为解决临床上的棘手问题提供新的诊治思路。