抗生素相关性肾损害的增多是近年肾脏疾病谱变化的一个重要现象。该病是可由多种类型药物引起，临床及病理表现具有多样性的一类特殊肾脏疾病，较为常见，部分起病隐匿，容易漏诊和误诊，若能早期诊断和及时正确地治疗，绝大多数可以恢复，反之对患者造成更大的伤害，甚至危及生命。

一、发病机制

肾脏具有特殊的解剖和功能上的特点，是抗生素及其代谢产物排泄的重要器官，大多数抗生素进入体内后，其原型或代谢产物需经过肾小球滤过、近端小管分泌、远端小管重吸收和小管上皮细胞降解等代谢过程排出体外，肾脏对这些抗生素的摄取、转运、蓄积和排出构成了肾脏毒副反应的基础，对抗生素肾毒性具有易患性，具体原因有：①肾脏血流量丰富及肾小球毛细血管内皮细胞表面积大，肾小管上皮细胞的表面积大，肾脏固有细胞接触抗生素产物的量大及时间长；②肾小管上皮细胞的多种酶、有机溶质和离子转运体参与抗生素的重吸收和代谢，使抗生素及其代谢产物可在细胞内蓄积而造成细胞变性和坏死；③肾髓质中逆流倍增系统、肾小管的酸化功能和远端肾单位的浓缩功能等引起尿pH值变化、使肾小管腔内某些抗生素或其代谢产物的浓度或溶解度变化，造成其在肾组织内沉积或阻塞，损害肾小管上皮细胞；④肾脏是高代谢器官，耗氧量大，易受缺氧、缺血和抗生素代谢产物和免疫因素等损伤；⑤肾小球结构的特殊性：肾小球由毛细血管构成，因而肾脏内皮细胞表面积较大，易致免疫复合物大量沉积，造成免疫性肾损伤；肾小球系膜被称为“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和异物的功能，因此易受某些抗生素或其代谢产物所致的系膜增生和免疫复合物沉积；⑥肾功能不全时药物半衰期延长，易造成抗生素蓄积和肾毒性；⑦老年人因生理性减退而肾储备功能减退，儿童体内酶系统发育不全，均成为抗生素相关性肾损害的高危人群。此外，肾血液容量不足、血液灌注不足，联合2种或多种肾毒性抗生素，不合理配伍等均可增加抗生素相关性肾损害的概率[1]。

二、病理

抗生素相关性肾损害病理改变主要取决于损伤的类型和程度，因所参与介导的免疫机制特点等不同而有所差异。除个别引起上述肾小球疾病外，一般情况下肾小球无特殊病变，少数系膜细胞可轻度增生，利福平引起的严重者可见肾小球毛细血管襻坏死，即坏死性肾小球肾炎。抗生素相关性肾损害主要以肾小管间质病变为主。轻度损害者肾小管上皮细胞浊肿变性，重度损害者则肾小管上皮细胞坏死和脱落，呈典型的ATN改变。抗生素引起的AIN病理特点为间质水肿，炎细胞浸润，肾小管上皮细胞空泡变性，甚至肾小管上皮细胞单个或片状坏死。浸润的炎症细胞包括淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞及浆细胞。嗜酸粒细胞浸润较为特异。部分病例可出现小血管炎（小动脉周围炎细胞浸润）和肉芽肿样改变。炎细胞浸润的严重程度和分布与病程相关，ARF时最严重，浸润的炎症细胞多呈灶性、片状分布于肾小球、肾小管周围，以皮髓交界处的皮质处严重，嗜酸粒细胞一般比例在10%以下。肉芽肿样改变在过敏性AIN中较多见，此种改变分布在管周间质，伴上皮样组织细胞和多核巨细胞，中心无坏死，其周围可见嗜酸粒细胞。利福平和喹诺酮类抗生素引起肉芽肿样改变较其他抗生素引起AIN者多见。“小管炎”是AIN特征改变之一，肾小管上皮细胞被炎细胞浸润破坏。肾小管上皮细胞改变还有小管上皮细胞扁平化、刷状缘脱落、空泡变、再生现象和钙化，脱落上皮细胞可在肾小管管腔内形成管型。严重病例特别是肉眼血尿者可见灶性间质出血。浸润炎症细胞以T细胞为主，CD4+/CD8+比例接近，利福平引起者以CD4+和CD68+（巨噬细胞）为主。

三、临床表现

抗生素相关性肾损害的临床表现轻重主要取决于所造成肾损害的类型、轻重、基础疾病的严重程度、机体的免疫反应程度等。用药到发生肾损害的时间长短各不相同，β内酰胺类抗生素80%在给药后3周内起病，也可短至数小时，长达2个月，如果为再次给药发生则大致3~5 d。利福平引起者则多见于间断使用者，与剂量无关。氨基糖苷类抗生素多数用药后7~10 d。喹诺酮类药物相关性肾损害常在用药后数小时至数周内出现。主要表现包括非特异症状，全身过敏反应表现及肾损害的表现。非特异症状主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐等，此外可出现乏力、全身酸痛、关节痛等。全身过敏反应表现，如发热、皮疹及血嗜酸细胞增多三大症状主要见于抗生素引起的过敏性AIN患者，占15%患者，而在儿科上述“三联征”少见或不典型，此外少数患者可见过敏性关节炎、溶血性贫血和肝功能异常[2]。

肾损害的表现类型有以下几种：①肾血管收缩导致肾小球滤过率下降，单纯氮质血症，尿素氮及血肌酐水平升高，而无尿检异常和过敏现象等；②单纯肾小管功能损害，而肾功能正常，各种抗生素所造成肾小管功能损伤部位不同，而有相应肾小管功能异常的表现，如近端小管损害引起范科尼综合征等症状，髓襻升支厚壁段损伤导致Barter综合征，远端小管病变则为尿浓缩功能和酸化功能障碍，表现为肾性尿崩症或肾小管酸中毒。许多抗生素，包括甲氨苄啶、两性霉素B、青霉素、环丙沙星、去甲金霉素及抗结核药等导致集合管损害，从而造成低钠血症、低钾血症、高钾血症、肾小管酸中毒及肾性尿崩症等。③AIN：可呈尿检异常和肾功能损害，尿检异常包括轻度蛋白尿和血尿，常有无菌性白细胞尿。嗜酸粒细胞尿（嗜酸粒细胞占尿白细胞比例≥5%以上）具有诊断意义。严重者呈ARF。AIN常表现为包括尿浓缩功能减退，酸化功能受损，钠重吸收减少，甚至近端肾小管功能异常，出现糖尿、氨基酸尿、磷酸尿、肾小管酸中毒等。不同抗生素引起AIN，临床表现各有一定的特点，β内酰胺类抗生素引起者药疹、外周嗜酸粒细胞增多、无菌性白细胞尿、贫血及肾性糖尿多见，而喹诺酮类引起者则主要为ARF、往往无上述症状，贫血较轻，血尿发生率较高；④ATN：可单独或由AIN引起，表现为少尿型或非少尿型ARF，氨基糖苷类抗生素以非少尿型ARF为主；⑤大量蛋白尿或肾病综合征：少数抗生素可引起肾小球损伤，免疫介导引起膜性肾病、新月体肾炎、血管炎和足细胞广泛融合，而出现大量蛋白尿，甚至肾病综合征；⑥慢性肾功能不全：极少数，因未能及时发现和治疗，从ATN或AIN演变成为CRF[3,4]。

四、诊断与鉴别诊断

抗生素相关性肾损害机制复杂，且临床表现缺乏特异性，缺乏统一的诊断标准。部分起病隐匿，容易漏诊和误诊。任何抗生素使用过程中出现肾损害的证据，均应考虑到抗生素相关肾损害的可能，尤其不明原因的AIN、ATN或其他肾小管损伤的表现者。主要根据抗生素应用史，所致肾损害的主要临床特征，停用抗生素后肾损害完全或部分恢复等线索来做临床诊断。高度怀疑者，尤其怀疑AIN者可行肾活检以明确诊断，具有特征性病理改变有助诊断。临床上应用抗生素时应密切观察尿量、尿酶、镜下血尿和肾功能等变化以便及早明确诊断。在抗生素使用过程中出现单纯的水、电解质和酸碱平衡紊乱，即使肾功能正常，也要考虑到抗生素相关性肾损害的可能。临床上考虑利福平引起的ARF者，尤其再次使用该药的患者则检测血清抗利福平抗体有助于确诊。抗生素相关性肾损害在诊断上首先要排除其他原因的肾脏疾病，尤其ARF者，要与急性感染后肾小球肾炎、出血热肾综合征、血液性疾病引起ARF等相鉴别。呈AIN表现者要考虑到所用其他药物引起的可能性。

五、治疗

对抗生素相关性肾损伤的炎型和临床表现的不同而采取相应的治疗措施，主要措施包括[5]：①立即停用可疑抗生素，治疗期间避免使用可能过敏或引起肾毒性的其他药物。②纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定，包括营养支持治疗。③肾脏替代治疗：抗生素引起的AIN、ATN等造成重症ARF患者，出现容量过多、高钾血症、严重代谢性酸中毒，血肌酐进行性升高等可及时采用肾脏替代治疗以帮助患者渡过难关，包括血液透析和腹膜透析。连续性血液净化技术CBP具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞、内皮细胞功能等优点，也可清除氨基糖苷类抗生素和头孢菌素，以CBP治疗β-内酰胺类抗生素和利福平介导的多器官功能不全综合征MODS患者，疗效满意。④冬虫夏草及其制剂：可稳定肾小管上皮细胞溶酶体膜，改善细胞离子转运功能，减轻脂质过氧化损伤，促进坏死的肾小管上皮细胞增殖与修复等等，对庆大霉素所致的急性肾损伤具有明确的保护作用。临床上也已广泛应用冬虫夏草及其制剂来治疗抗生素相关性肾损害。⑤还原型谷胱苷肽：具有解毒、抗氧化、保护肾小管上皮细胞作用，用于ATN或AIN所致的ARF，一般1200 mg/d静脉注射或静脉滴注治疗。⑥糖皮质激素：用于治疗AIN，可迅速缓解全身过敏症状并加快肾功能恢复。若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙）0.5~1 mg/（kg·d）或甲泼尼龙0.4~0.8 mg/（kg·d）治疗，2~4周病情好转后逐渐减量，一般总疗程1~4个月。明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗。如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制药治疗。⑦碱化尿液：将尿液pH值提高至7.5，可增加尿蛋白及尿酸盐的溶解，有利于肾小管梗阻的缓解，适用于磺胺结晶沉积和阻塞者。

参考文献

[1] Morales-Alvarez MC. Adv Chronic Kidney Dis. 2020;27(1): 31-37. 

[2] Michael E, et al. Anaesthesist. 2015; 64(4): 315-323. 

[3] Kaloyanides GJ. Nephrol Dial Transplant. 1994; 9 Suppl 4: 130-134.

[4] Klementa V, et al. Vnitr Lek. 2022; 68(4): 227-233.

[5] Chi YF, et al.?Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2014; 34(3): 380-384.