编者按

第61届欧洲肾脏协会年会（ERA 2024）已于2024年5月26在瑞典斯德哥尔摩落下帷幕，为期4天的真正的科学和临床实践的学术盛宴让人意犹未尽。在此次大会上，IgA肾病无疑是被讨论的热点。在大会现场，本刊记者对美国斯坦福大学Richard Lafayette教授和四川省人民医院王莉教授就IgA肾病领域进展、临床治疗需求、患者远期获益以及布地奈德靶向缓释胶囊（耐赋康®，Nefecon）在治疗中的地位等热点话题进了行专访。本文整理核心内容，以飨读者。

一、从领域最新进展看：IgA肾病早诊、早治至关重要

为什么IgA肾病早诊、早治至关重要？您能否分享一下在临床中是如何早期识别IgA肾病的？

Richard Lafayette教授：最近来自英国的RaDaR研究和美国的两项研究结果显示，IgA肾病患者通常确诊非常晚，并且很快进展至终末期肾病（ESRD），对于高风险患者这通常发生在诊断后的3~5年内，对于低、中风险患者，多数也会在10~15年内进展至ESRD。因此，尽早确诊并及早干预至关重要。我们的目的是在出现大量纤维化和不可逆损伤之前治疗这种疾病，尤其是近几年IgA肾病在治疗上确实发生了转变，至少在美国和中国都是如此。目前我们可以从疗效有争议及有明确安全性问题的药物（如中高等剂量的类固醇、霉酚酸酯或环磷酰胺等全身性免疫抑制）转向疗效更好的新药治疗，如布地奈德靶向缓释胶囊。研究数据表明其是真正改变疾病进程的对因治疗药物，可以影响IgA肾病发病机制的早期阶段并改善蛋白尿，更重要的是，在2年内改善肾功能，并且减少血尿和IgA肾病标志物水平。

肾脏病学家提倡让患者进入诊所，与儿科医生、全科医生和内科医生进行密切合作，筛查潜在IgA肾病人群。对于有肾病家族史的人群，建议每年进行尿液筛查（尤其年轻患者），包括尿白蛋白-肌酐比值（UACR），同时明确高血压的原因。当发现血尿和蛋白尿时，应立即采取进一步评估。基于目前已有疗效确切和耐受性良好的新药获批，有观点认为，如果在疾病早期接受治疗，即在肾功能仍然良好的时候开始保护肾功能，那么患者预后会更好，且在他们的一生中不太可能需要肾脏替代疗法。

在早期识别IgA肾病方面，此次大会带来哪些最新发现？

王莉教授：通常情况下大多数IgA肾病患者呈隐匿性发病，无明显的临床表现，且随着疾病的发展，多数患者会进展至ESRD，因此IgA肾病的早发现、早诊断尤为重要。临床上可以通过体检，查尿常规筛查IgA肾病。如果发现蛋白尿、血尿有可能提示患有IgA肾病。目前IgA肾病是通过有创的肾穿刺病理检查来诊断。

最近几年蛋白组学研究发现，一些无创的生物标志物也可能有助于IgA肾病的筛查、诊断。例如，在此次大会上有一项研究结果显示[1]，与对照组和狼疮肾炎患者相比，IgA肾病患者的尿sCD163水平显著升高，且尿sCD163水平>0.38 ng/ml对IgA肾病诊断具有70%的敏感性和75%的特异性。这提示，sCD163有可能成为IgA肾病的诊断标志物。

二、从最新研究看：布地奈德靶向缓释胶囊使IgA肾病对因治疗实现“0”突破

基于关键的Ⅲ期NefIgArd研究，全球首个对因治疗药物布地奈德靶向缓释胶囊在多个国家成功上市，同时在美国已获得完全批准。此次ERA大会上，布地奈德靶向缓释胶囊有哪些最新研究结果公布？有什么临床意义？

Richard Lafayette教授：我们非常自豪地展示了NefIgArd研究结果。布地奈德靶向缓释胶囊靶向回肠末端B细胞，理论上会减少致病性免疫抗体的形成，从而减少致病性免疫抗体进入肾脏引起的炎症和损伤，但在Ⅲ期研究中我们观察到它显著降低蛋白尿并稳定2年肾功能。这是非常令人兴奋的重要结果，也是一个突破，提示布地奈德靶向缓释胶囊是一种有效的治疗药物，更重要的是耐受性良好。此外，在肾脏病领域的国际大会上有报告显示，该药物还显著降低血尿（被认为是疾病活动的强有力指标）、致病性半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）和循环免疫复合物以及介导肾小球炎症和纤维化的介质水平。因此，布地奈德靶向缓释胶囊是真正对因治疗方法，而且这些效果在接受9.5个月治疗后持续存在。

目前已有新的研究从临床试验领域转移到真实世界的舞台上，该研究显示，布地奈德靶向缓释胶囊治疗早期可改善eGFR，延缓进展至ESRD风险，这对推迟需要透析或移植的时间产生巨大的影响。蛋白尿作为IgA肾病最大的预测因子之一，是被关注的重点。但此次大会上的一项研究摘要结果显示不是所有的药物在降低蛋白尿的同时对肾小球滤过率（GFR）有保护作用。就目前而言，我认为布地奈德靶向缓释胶囊看起来是能够更好地长期保护肾功能的“冠军”药物。

王莉教授：这是一项真实世界研究，在欧洲中心纳入了15例使用布地奈德靶向缓释胶囊治疗3个月的患者以评估影响其早期疗效的参数，在诊断时、开始治疗时和治疗 3个月后检测肾功能。结果显示，诊断后至开始治疗期间，患者的eGFR进一步显著下降，蛋白尿变化较稳定，而经布地奈德靶向缓释胶囊治疗3个月后eGFR有获益，且肾功能的改善与组织学结果无关，尤其是对于诊断在4年以内、基线eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）的患者eGFR获益更大，即eGFR从62±5.2 ml/（min·1.73 m2）升高到73±2.4ml/（min·1.73 m2）。这是一个很好的临床结果。总之，从该研究结果可见，布地奈德靶向缓释胶囊治疗IgA肾病有改善肾功能的趋势，尤其对肾活检诊断4年内、eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）的患者改善更明显。这也进一步说明IgA肾病患者一旦确诊后应及早治疗，尽早获益。

三、从临床需求看：布地奈德靶向缓释胶囊可谓“雪中送炭”

您在临床工作中观察到IgA肾病的管理现状如何？有哪些未被满足的需求？这些最新研究给我们带来哪些启示？

Richard Lafayette教授：我认为这是一个很好的问题。目前IgA肾病的管理还有很多未被满足的需求。正如我前面所述，首先需要尽早地通过肾脏组织活检来明确诊断，然后进行积极治疗，包括改变生活方式、控制血压和最大限度地优化支持治疗，对于eGFR降低和持续蛋白尿的患者，也可以使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和考虑使用内皮素拮抗剂治疗。对于绝大多数进展风险高的患者，仍需进一步治疗，考虑到全身类固醇治疗的毒性和费用，我认为选择靶向肠道的布地奈德是非常有意义的，且丰富的Ⅲ期研究结果和后续公布的一列数据均支持这种药物是大多数患者的最佳疗法。此外，每年需要重新评估病情，以确定是否需要进一步治疗。

王莉教授：正如前面所述，IgA肾病是一种隐匿起病的肾小球疾病，很多患者无明显的临床症状，所以容易被忽视，从而导致诊断可能延迟。同时，大多数患者在诊断后未接受规范化治疗。很长一段时间以来，IgA肾病主要是采取支持治疗，比如肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗以控制血压等。近几年，随着对IgA肾病发病机制的深入研究，更多的新药不断面世。2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐对于中国人群使用RASi治疗后蛋白尿仍>0.75 g/d的患者（进展风险较高），则推荐使用糖皮质激素治疗，并需要评估患者的治疗风险。

新近被欧美和我国药监部门以优先审评身份批准的口服布地奈德靶向缓释胶囊，是一种肠道黏膜免疫调节剂，靶向肠道黏膜B细胞，减少诱发IgA肾病的Gd-IgA1产生，更精准地控制疾病。随着它的成功获批和广泛应用，一方面可减少既往长期使用全身大剂量类固醇激素带来的不良反应，另一方面还可显著降低蛋白尿、延缓eGFR下降，保护肾功能。未来我们还可以进一步研究其临床疗效和安全性，为广泛应用提供更多的支持证据。

四、从患者远期获益来看：布地奈德靶向缓释胶囊燃起新希望

作为首个对因治疗药物，您对布地奈德靶向缓释胶囊治疗IgA肾病有何期待？

Richard Lafayette教授：正如我所建议的，如果能在疾病早期准确识别、诊断患者，并让他们加入到布地奈德靶向缓释胶囊治疗中，我认为可以极大地改善他们的治疗过程，延缓疾病进展至透析或移植的时间。我希望随着更多的国际准入，作为首个对因治疗药物，布地奈德靶向缓释胶囊是非常令人印象深刻的，应该加以利用。随着更多新药物获批，我希望将来可以控制这种疾病，逆转患者需要透析或肾移植的“宿命”，让患者远离肾衰竭。

总结

IgA肾病是一种免疫介导的疾病，可导致肾衰竭，需要透析或肾移植。在过去很长一段时间内，IgA肾病治疗以RASi优化支持治疗为主，主要用于控制血压和蛋白尿。在近十年里，有关IgA肾病创新药物的研发和临床研究大量涌现，布地奈德靶向缓释胶囊作为首个对因治疗药物，打破当前治疗的“瓶颈期”，降低蛋白尿，延缓eGFR下降，早期治疗获益更佳，为IgA肾病患者带来新希望。目前布地奈德靶向缓释胶囊已在欧美等多个国家成功上市，并于今年5月14日在中国大陆正式进入临床使用，惠及广泛患者。

参考文献：#683-Utility of Urinary Soluble CD163 As A Novel Biomarker for The Detection of IgA Nephropathy. Presentred at ERA 2024.