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严瑞教授：急性出血的血液透析患者抗凝方式选择与安全性

发表时间：2024-06-13 15:34:12

编者按：血液透析是终末期肾脏病治疗的有效方法，通过清除体内的毒素和多余的水分，维持电解质平衡是患者维持生命的重要手段。血液在体外环境下接触体外物质时会激发凝血机制，使血液凝固，堵塞管路，造成透析治疗中断和血液丢失。所以，在透析过程中使用抗凝剂就是为了防止血液在透析过程中凝固，确保血液净化顺利实施的基本措施。各种抗凝剂在透析患者中的使用各有优缺点，急性出血患者的血液透析抗凝方式应如何选择仍是临床难点。2024年5月9~11日在武汉召开的中国医药教育协会临床肾脏病学专委会第三届年会上，贵州医科大学附属医院肾脏内科严瑞教授对急性出血的血液透析患者抗凝方式选择与安全性进行了讲述，本文对此内容进行了总结，以飨读者。

一、血液透析常用抗凝药物的优缺点

血液透析常用抗凝药物包括以下几类：全身抗凝药物：如普通肝素、低分子量肝素（LMWH）、阿加曲班、甲磺酸萘莫司他，局部抗凝药物：枸橼酸、甲磺酸萘莫司他。不同抗凝药物特点见表1。各种抗凝剂的适用人群见图1。

表1. 目前国内常用抗凝药物特点

图1. 各种抗凝剂的适用人群

二、出血的血液透析患者抗凝方式选择与安全性

抗凝状态的评估是基础，如果治疗前缺乏患者凝血状态评估将无法正确选择抗凝药物及剂量，治疗过程中缺乏体内外凝血状态监测会无法正确调整抗凝药物的剂量，治疗结束后缺乏体内凝血状态评估也会无法预防抗凝治疗的出血风险。

1.出血的血液透析患者抗凝方式选择推荐

目前没有非常完美和理想的抗凝剂。国内指南及专家共识推荐如下：

(1)无出血风险患者：间歇性血液透析（IHD）推荐肝素、LMWH；连续性肾脏替代治疗（CRRT）推荐使用局部枸橼酸盐抗凝（RCA），也可选择肝素、LMWH等其他抗凝剂。

(2)轻中度出血风险患者：推荐RCA，也可选择小剂量肝素或LMWH、甲磺酸萘莫司他（NM）。

(3)重度出血风险及活动性出血患者：推荐RCA，也可选择NM等半衰期短且易被透析清除的抗凝剂，无抗凝剂模式仅用于其他抗凝技术不可及的患者。

(4)肝素诱导的血小板减少（HIT）患者:可选择阿加曲班、类肝素或NM。

(5)肝衰竭患者：RCA存在枸橼酸蓄积风险，如使用RCA建议采用枸橼酸清除效率高的RRT模式，同时通过降低体外循环血流量减少枸橼酸负荷；不建议使用阿加曲班；可选择NM等半衰期短且易被透析清除的抗凝剂；对于血小板显著降低、APTT明显延长且无条件使用RCA的患者也可尝试无抗凝剂抗凝。

2022年《连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南》中指出，NM可应用于出血高危患者。17项对照研究的系统回顾与荟萃分析显示普通肝素与LMWH诱发出血的风险无差别[1]，对于合并活动性出血的患者不能使用普通肝素和LMWH。

2.抗凝药物的安全性证据

枸橼酸

近年来国内外逐渐出现普通血液透析中采用枸橼酸抗凝的报道，认为RCA应用于常规血液透析是安全有效的。分段枸橼酸抗凝技术的开展解决了以往传统RCA静脉壶容易凝血的弊端[2-5]。一项高出血风险血液透析患者中应用RCA研究显示，4例高出血风险患者行15例次RCA透析均未出现不良反应，透析中透析器均未发现凝血[6]。RCA应用于传统含钙透析液的IHD研究[7]显示RCA组血浆离子钙水平稳定，未观察到出血或低钙血症等副作用，其安全有效，凝血风险小，较无钙透析液的补钙流程更简便。

一项关于CRRT中枸橼酸较肝素的应用优势的研究显示在合并急性肾损伤（AKI）的危重患者中，枸橼酸组中位滤器寿命为124.5小时，显著长于肝素组的38.3小时，且出血风险明显减低[8]。一项枸橼酸与肝素抗凝CRRT治疗效果比较的研究显示RCA可增加生物相容性，提高患者及肾脏的存活率[9]。一项Meta分析比较了枸橼酸盐与普通肝素在CRRT中的安全性，结果显示与肝素组相比，枸橼酸盐可减少大出血，可降低血小板减少症[10]。KDIGO指南推荐，对于无枸橼酸抗凝禁忌证的患者，CRRT抗凝使用枸橼酸钠抗凝，而非肝素，对于存在出血风险者，优先选择枸橼酸钠抗凝，而非无肝素抗凝，并需避免局部肝素化抗凝方式。

但是，枸橼酸抗凝技术相对复杂，对于高钙血症、严重低氧血症、组织灌注差、肝功能障碍、肌肉组织功能不良的高龄患者、恶性肿瘤患者禁用。

萘莫司他

NM是半衰期最短的抗凝剂，半衰期仅8分钟。日本IF文件显示萘莫司他安全、有效。一项针对伴有高出血风险CRRT治疗患者的前瞻性随机对照研究显示，与无抗凝剂组比较，使用NM的患者住院和30天死亡率呈下降趋势，90天死亡率显著下降，输血率与消化道出血发生率无明显差异[11]。一项73例伴有高出血风险患者CRRT治疗的前瞻性随机对照研究显示NM组应用滤器的数量显著减少，由于滤器血栓而导致滤器更换的数量显著减少，患者28天生存率无明显差异[12]。日本42个重症监护室登记的3195例败血症患者中1216例接受血液净化治疗患者，NM的患者住院死亡率、ICU死亡率显著降低[13]。一项伴有高出血风险患者CRRT的回顾性研究中，首先无抗凝剂开始CRRT，如果滤器的使用寿命＜12小时，则使用NM，结果显示改用NM组，患者住院死亡率显著降低，滤器使用时间延长[14]。

2016年，日本AKI临床实践指南中推荐NM他作为肾脏替代治疗的抗凝剂，其在体内可快速消除，可安全用于血小板低，围术期，肝功能差，乳酸高、HIT及AT-Ⅲ缺乏症的患者，对于有出血倾向的患者和术后患者，使用萘莫司他安全性高，适用于枸橼酸不适合使用的情况（枸橼酸禁忌证、枸橼酸蓄积），除了血液体外循环抗凝血，日本说明书适应证包括弥散性血管内凝血症（DIC）和急性胰腺炎，并且对多种肿瘤及新冠病毒具有一定的抑制作用，相对于枸橼酸，使用方便，不需要补钙，不会影响酸碱平衡。

新型抗凝剂——XI因子抑制剂

新型抗凝剂XI因子抑制剂，是内源性凝血途径的成分之一，对血栓形成和稳定起重要作用，Ⅺ因子被Ⅶa因子或凝血酶激活，形成正反馈放大环，Ⅵ因子抑制剂推测可降低血栓形成的风险，而对出血的风险影响不大，尤其适合终末期肾脏患者群，需要相关临床试验进一步证实[15]。

小结

各种抗凝剂在透析患者中的使用各有优缺点，但对患者存活率等硬终点影响的研究较少，尤其是设计良好的临床试验。当前国内外许多指南和共识均推荐在出血性疾病中使用RCA，但其实施技术相对复杂，且不同单位方案各异，需要进一步标准化和简化RCA 技术，以便使该技术得以推广和普及。NM代谢快，在危重症或急性出血的患者具有优势，但需要进一步增加循证医学的证据。新近研发的XI因子抑制剂可有效减少血栓风险，同时对止血影响较小，可能适合接受肾脏替代治疗的肾衰竭患者，但需要开展相关的临床试验。

专家简介

严瑞

教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师