编者按：慢性肾脏病（CKD）患病率高、死亡风险大，终末期肾病（ESRD）人群数量和死亡率不断增加。在KDIGO危险分层中， 中、高、极高风险表明该类CKD人群全因死亡、心血管死亡、肾衰竭等风险全面增加，预后不良。中国CKD队列研究显示大多数中国非透析CKD处在心肾进展风险中。2024年5月9日至11日中国医药教育协会临床肾脏病学专委会第三届年会在武汉召开，会议期间南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院肾内科毛慧娟对慢性肾脏病临床治疗新格局进行了讲述，本文对此内容进行了总结，以飨读者。

CKD疾病负担现状与临床预后

全球CKD患病率为11.1%，患病人数约有8.5亿，我国CKD的患病率为8.2% ，患者人数近1.1亿[1,2]。2017年全球有120万人死于CKD。1990~2017年，CKD导致的全球全年龄死亡率增加了41.5%[3]。2010年有260万患者接受肾脏替代治疗。据估计，到2030年，接受肾脏替代治疗的患者将增长到500万[4]。

KDIGO根据肾小球滤过率（GFR）和白蛋白/肌酐比值（ACR）提示CKD患者预后。C-STRIDE研究是一项多中心前瞻性队列研究，共入组了3459例中国CKD 1~4期患者，86%的CKD患者合并蛋白尿，超半数是大量蛋白尿患者，在接受RASi治疗后，大部分CKD患者蛋白尿水平仍高于正常值，相关研究也证实仍有较高心肾残余风险[5]。

CKD治疗的主要目标应为延缓CKD进展，减少心血管事件发生及降低死亡风险。一项尿白蛋白变化作为肾脏疾病进展的替代终点的Meta分析显示，积极控制尿ACR可显著改善CKD患者临床终点事件，当患者基线尿ACR>30 mg/g时，其干预效果更强。内科学建议不论何种原发病所致的CKD患者，将尿蛋白控制在0.3 g/d以下乃至正常范围，不仅可延缓CKD进展，还可减少或减轻心血管合并症的发生，是改善患者长期预后的重要环节，但现状仍控制不佳。

指南推荐SGLT2i一线治疗CKD

根据CKD患者心肾结局管理目标，亟需新的治疗手段来进一步改善患者预后。最新国内外指南推荐SGLT2抑制剂（SGLT2i）一线治疗CKD。DAPA-CKD[6]是首个SGLT2i针对CKD合并或不合并2型糖尿病（T2D）患者的肾脏终点研究，评估了在ACEi/ARB等标准治疗的基础上，SGLT2i达格列净在伴或不伴T2D的慢性肾病患者中的长期疗效和安全性，结果显示达格列净可降低CKD人群主要心肾复合终点风险达39%，肾脏特异性终点44%，心血管死亡或心衰住院风险29%，和全因死亡风险31%[7]，可降低各类KDIGO危险分层风险的CKD人群临床预后（心肾事件、心血管事件、全因死亡风险）[8]，证实了在ACEI/ARB基础上，达格列净可额外显著降低CKD人群尿ACR达29.3%，延缓CKD患者eGFR降低风险[9]。大型META分析结果显示SGLT2i可降低CKD肾衰风险，降低CKD、糖尿病（DM）和心衰（HF）患者的心血管（CV）死亡、hHF、非CV死亡和全因死亡风险[10,11]。

SGLT2表达上调导致肾小球高滤过，肾脏耗氧增加，白蛋白尿增加，进而导致CKD进展。SGLT2i直接抑制SGLT2可改善肾小球高滤过，降低肾小球高压，并改善缺氧，见图1。一项基于鼠模型探索SGLT2i抑制钠葡萄糖协同转运蛋白2带来的肾脏保护作用的研究结果显示，SGLT2i组的单肾单位肾小球滤过率降低，体内成像显示SGLT2i收缩入球小动脉，SGLT2i组的尿腺苷排泄量高于对照组，A1腺苷受体可阻断SGLT2i这种作用。应用SGLT2i后，管球反馈得到修复，肾小球内高压得到改善[12-16]，见图2。

图1. SGLT2驱动的CKD病理生理

图2. 应用SGLT2i后，管球反馈得到修复，肾小球内高压得到改善

一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，纳入19例糖尿病肾病患者（UACR≥30 mg/g），随机顺序给予50 mg的SGLT2i达格列净和安慰剂治疗，验证SGLT2i通过减少近端小管运输负荷，随后改善肾脏氧合的作用，结果显示自基线至6个小时，SGLT2i组肾皮质R2降低1.1 s-1（相当于氧合改善），安慰剂组增加1.3 s-1；SGLT2i组相较于安慰剂组肾皮质R2降低2.3 s-1，提示SGLT2i可改善肾皮质氧合[17]。

2024 KDIGO CKD指南将SGLT2i作为CKD患者一线治疗药物并给予高推荐级别（见图3），推荐使用SGLT2i治疗2型糖尿病、CKD和eGFR≥20 ml/（min·1.73m2）患者；使用SGLT2i治疗CKD：eGFR≥20 ml/（min·1.73m2）且尿ACR≥200 mg/g（≥20 mg/mmol）或心衰，与白蛋白尿水平无关；使用SGLT2i治疗eGFR≥20~45 ml/（min·1.73m2）伴ACR< 200 mg/g的CKD成人患者。2023年《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南》将SGLT2i作为CKD患者一线治疗药物并给予最高推荐级别，推荐在CKD合并或不合并糖尿病的患者中使用SGLT2i进行治疗，推荐在CKD合并慢性症状性心力衰竭患者（不考虑射血分数水平）中使用SGLT2i进行治疗。

目前开展的两项中国真实世界研究结果均显示在接受CKD治疗的患者中，接受RASi和SGLT2i治疗比例低，低于同期全球平均水平[18-19]。

图3. 非透析CKD控制策略和治疗路径

Patrick Mark教授在发表于Lancet杂志的评论中呼吁：SGLT2i应作为慢性肾脏病的基础治疗方法实施，而不是犹豫不决。与RASi不同，SGLT2i能够延缓肾脏病进展，且不需要剂量滴定，也不增加高钾血症风险。考虑到SGLT2i可延缓肾脏病进展的巨大获益，且给药方案不需要滴定，早期应考虑启动SGLT2i，而且应在RASi启动之前或同时启动并且优先于RASi的长时间剂量滴定。近期在应用SGLT2i治疗心力衰竭上也有类似的看法。

在CKD人群中，应用 DAPA心血管复合终点约1个月即曲线分离，4个月心肾复合终点曲线分离[7]。无论是否合并RASi，以及RASi剂量如何，SGLT2i获益趋势均一致[20]。此外，SGLT2i还具有多重获益[21,22]，见图4。

图4. SGLT2i的多重获益

SGLT2i给CKD合并T2D和IgA肾病患者带来更早和更大获益

DAPA-CKD研究亚组显示，在T2D合并CKD人群中，达格列净可以降低主要终点风险达36%，降低肾脏特异性终点达43%，并在4个月就观察到曲线分离[23]。达格列净可降低合并T2D的CKD患者更多尿白蛋白水平。KDIGO 2022 CKD合并糖尿病管理指南推荐：SGLT2i、二甲双胍、RASi、他汀为CKD合并糖尿病患者的一线治疗药物。DAPA-CKD IgAN亚组显示：达格列净可降低IgA肾病患者心肾事件风险达71%，达格列净降低IgA肾病患者UACR 26.3%[24]。最新IgAN指南推荐SGLT2i 可用于延缓IgAN进展。

小结

CKD患病率高、死亡风险大、ESRD数量和死亡率仍不断增加。中国CKD队列研究显示大多数中国非透析CKD处在心肾进展风险中，在接受RASi治疗后，大部分CKD患者蛋白尿水平仍高于正常值，相关研究也证实仍有较高心肾残余风险。指南指出，CKD治疗的主要目标应为延缓CKD进展，减少心血管事件发生及降低死亡风险，eGFR和尿白蛋白可作为反映主要目标的临床观察指标。内科学建议CKD患者应当将尿蛋白控制在0.3 g/d以下乃至正常范围。充分的循证证据表明，SGLT2i可降低CKD人群心肾事件风险、心血管死亡、心衰住院风险和全因死亡风险，显著延缓肾脏疾病进展；因此，国内外指南均将SGLT2i作为CKD患者一线治疗药物并给予最高推荐级别。为使CKD患者最大程度预后改善，应采用CKD一线治疗方案，并应早期启动SGLT2i治疗，以助患者实现更早心肾获益，尤其在T2D合并CKD以及IgAN中更应优先启动相关治疗。

毛慧娟 教授

现任：

江苏省医学会肾脏病学分会主任委员

江苏省研究型医院学会肾脏精准诊治委员会主任委员

江苏省康复医学会肾脏病康复专委会候任主任委员

江苏省医师协会肾脏病学分会候任会长

中国康复医学会肾脏康复专业委员会第二届委员会副主任委员

中国研究型医院学会血液净化分会常务委员

中国医院管理协会血液净化专业委员会常务委员

中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会肾脏病防治公益基金专业委员会会员

江苏省肾脏病专业医疗质量控制中心副主任

江苏省中西医结合学会肾脏病分会副主任委员

曾在英国Bristol 大学、意大利San bortolo医院研修。主持，参与完成多项国家级，省厅级科研项目，在研主持国家自然科学基金面上项目和国自然原创探索计划项目；以第一作者或通讯作者发表核心期刊论文近百篇，其中SCI收录40多篇；参编教材、专著10多部，其中副主编4部。获中华医学科技奖1项，江苏医学科技奖1项，江苏省新技术引进奖3项。

参考文献

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