编者按

布地奈德靶向缓释胶囊（耐赋康®，Nefecon）作为IgA肾病首个对因治疗药物，靶向肠道黏膜B细胞，减少IgA肾病关键的致病性半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）的产生。这是距离IgA肾病被首次描述50多年来，首个直击病因的药物，开启了IgA肾病治疗新篇章，且必将推动改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对IgA肾病指南的更新。为了进一步了解IgA肾病现状及治疗策略，在第61届欧洲肾脏协会年会（ERA 2024）上，来自英国莱斯特大学的Jonathan Barratt教授、美国西北大学的Shikha Wadhwani博士和美国斯坦福大学的Richard Lafayette教授对此展开了详细阐述。

IgA肾病进展至透析或肾移植的风险较高，早诊断早治疗是关键

IgA肾病是一种免疫介导的进展性疾病，目前国际上公认采用“四重打击”学说来解释IgA肾病发病机制，肠道黏膜免疫调节异常及回肠末端派尔集合淋巴结处黏膜B细胞来源的Gd-IgA1的产生被认为是发病源头和关键所在，由此形成的特异性、致病性免疫复合物在肾小球系膜沉积导致肾衰竭，需要透析或肾移植。

英国国家罕见肾病登记处（RaDaR）的IgA肾病队列（2299例成人和140例儿童），研究旨在评估蛋白尿、估算肾小球滤过率（eGFR）斜率与肾衰竭终生风险之间的关系。研究纳入经活检证实为IgA肾病、蛋白尿>0.5 g/d或eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）的患者。中位随访时间为5.9年。结果发现，50%的患者在研究期间出现肾衰竭或死亡；肾衰竭/死亡的平均年龄为48岁；大多数患者在诊断后10~15年内进展为肾衰竭；几乎所有患者在其预期寿命内都有进展为肾衰竭的风险，除非eGFR年丢失率维持在<1 ml/（min·1.73 m2）[1]。另外有研究显示，高达75%的患者在诊断时为CKD 3~5期，肾活检组织学特征显示65%为肾小球节段性硬化，47%为轻度至中度系膜细胞增多[2]，同时尿蛋白-肌酐比（UPCR）<0.5 g/g的患者肾脏不良事件风险仍较高[3]。

eGFR斜率独立预测lgA肾病的长期临床结局，临床应更关注肾功能而非蛋白尿

关于IgA肾病临床试验的替代终点，2016年美国肾脏健康倡议（KHI）工作组认为蛋白尿是基于流行病学和随机对照试验（RCT）的“可能合理”的替代终点[4]，2018年美国国家肾脏基金会/食品药品监督管理局/欧洲药品管理局（NKF/FDA/EMA）工作组推荐eGFR斜率是经验证的替代终点[5]。研究显示，eGFR斜率独立于蛋白尿，可以有效预测IgA肾病患者的临床结局，而蛋白尿不能独立于eGFR斜率预测临床结局[6]（图1）。

图1. eGFR斜率而不是蛋白尿独立预测IgA肾病患者临床结局（来自ERA大会讲者幻灯）

此外，在此次大会上公布的一项研究显示，使蛋白尿正常化不能作为肾脏改善的替代指标，因为在这些蛋白尿改善的患者中只有50%显示肾脏病理改善[7]。

布地奈德靶向缓释胶囊直击IgA肾病病因进行治疗，重塑IgA肾病治疗新格局

IgA肾病治疗药物研发历程大致可分为两个阶段。自1968年IgA肾病被首次描述以来，全身类固醇和肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）先后被发现对IgA肾病患者有益，随后KDIGO于2012年发布了第一个IgA肾病指南。然而随着STOP-IgAN研究和TESTING研究结果公布，引发了临床医生对全身类固醇安全性的担忧，于是在2021年KDIGO更新了指南，建议最大限度地优化支持治疗，对于疾病风险仍高的患者，可以考虑为期6个月的全身类固醇治疗，但必须充分考虑全身类固醇的毒副作用和禁忌症（图2）。此时仍无IgA肾病特异性治疗药物获批。

图2. IgA肾病未被满足的治疗需求（来自ERA大会讲者幻灯）

随着对IgA肾病的深入了解，专家认为患者肾单位的丢失主要由两方面因素驱动：一方面是由疾病特异性免疫介导的，在疾病早期占主导地位；另一方面是随着疾病进展，高血压、蛋白尿等一般CKD相关因素导致肾单位进一步丢失（图3）。因此，对于IgA肾病患者，治疗窗口应从疾病起病开始、针对疾病特异性免疫介导驱动因素进行干预，以减少或预防肾单位丢失。然而，大多数IgA肾病患者诊断时间延迟，导致治疗窗口缩窄，影响预后。

图3. IgA肾病自然病程及治疗窗口（来自ERA大会讲者幻灯）

直至2021年，布地奈德靶向缓释胶囊作为首个IgA肾病对因治疗药物附条件获批，彻底重塑了IgA肾病治疗新格局。NefIgArd研究显示，在整个2年研究期间，布地奈德靶向缓释胶囊在支持治疗基础上治疗9个月可显著延缓eGFR下降达66%，并推迟疾病发展至肾衰竭的时间达12.8年[8]。另一项与sparsentan间接比较的研究显示，IgA肾病患者使用布地奈德靶向缓释胶囊治疗9个月带来的eGFR较sparsentan治疗2年的获益更显著[9]（图4）。因此，一旦确诊为IgA肾病，应尽早降低致病性Gd-IgA1水平，并积极抗炎，同时进行降压、降蛋白尿等支持治疗，以在早期抑制或逆转疾病进展（图5）。Jonathan Barratt教授还表示，布地奈德靶向缓释胶囊除了降低致病性Gd-IgA1水平外，还具有抗炎作用。

图4. 两组在9、12和24个月时的eGFR绝对变化的平均差异

图5. IgA肾病治疗策略（来自ERA大会讲者幻灯）

总结和展望

目前IgA肾病患者接受支持治疗后病情控制并不理想，疾病进展风险高，通常伴有蛋白尿和较低的GFR，肾功能每年都在以5%~10%的速度下降。因此，亟需对因治疗药物以尽快延缓病情，保护肾功能。随着对IgA肾病发病机制的深入了解，从疾病的自然病程来看，肾单位的丢失主要是由早期疾病特异性免疫和后期高血压、蛋白尿等因素共同介导，而特异性免疫异常是疾病早期进展的主导因素。

过去二十年，IgA肾病一直缺乏针对性治疗，随着布地奈德靶向缓释胶囊在多个国家成功获批，重塑了IgA肾病治疗新格局。因此，一旦确诊为IgA肾病，应尽早加入到布地奈德靶向缓释胶囊治疗中，以在早期抑制或逆转疾病进展，减少预期寿命内进展至透析或肾移植的风险，并改善患者生活质量。

参考文献

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1.Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol . 2023 Jun 1;18(6):727-738.

2.Caster DJ, et al. Kidney Int Rep. 2023; 8: 1792-1800.

3.Sim J, et al. ASN 2023. Poster TH-PO615.

4. Thompson A, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:469-481.

5.Levey AS, et al. Am J Kidney Dis. 2020; 75: 84-104.

6.Lafayette RA, et al. Kidney Int Rep 2022;7:2730-2733.

7.Cho BS, et al.#1894-Disappearance of proteinuria is not a surrogate marker of improvement in IgA nephropathy. Presented at ERA 2024.

8.Jonathan B,et al. Modeling Based on NefIgArd Two-Year eGFR Total Slope Predicts Long-Term Clinical Benefit of Nefecon in a Real-World IgA Nephropathy (IgAN) Population. Presented at ASN 2023,SA-PO886.

9.Reich H,et al. #2459-Matching-adjusted indirect comparison of eGFR in patients with immunoglobulin A nephropathy treated with Nefecon (TRF budesonide) or sparsentan. Presented at ERA 2024.