编者按：2024年5月23~26日，第61届欧洲肾脏协会年会（ERA 2024）正在瑞典首都斯德哥尔摩以线下结合线上的形式召开。本次大会来自中国的摘要投稿数量位居第三，充分体现了中国研究者积极参加国际性学术交流的热情和科研实力。上海长征医院肾脏病科团队的一项研究获得ERA 2024“最佳青年摘要奖”。在会议现场，肾医线有幸邀请到该研究团队成员薛澄教授介绍了这项研究的详细情况以及常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的治疗进展。

肾医线：本次大会是肾病领域的学术盛宴，围绕肾病的7大版块进行深入交流和讨论。请问您重点关注哪些内容？有哪些最新进展？

薛澄教授：我是来自上海长征医院的薛澄医生，非常荣幸能代表我们科室参加这次大会。本次大会我主要关注遗传性肾脏病的研究进展，包括遗传性肾脏病诊断和治疗相关的一些重磅研究，尤其是多囊肾新药治疗方面的研究进展。

遗传性肾脏病是我国难以攻克的医疗难题之一，多年来治疗药物非常有限且治疗费用昂贵。本次大会上将公布《KDIGO常染色体显性多囊肾病（ADPKD）指南》，这是一个非常具有里程碑意义的指南，我们将从其中得到很多重要的信息，包括多囊肾最新的药物治疗、基因测序以及基于生物标志物的诊断方面的进展。

肾医线：您在此次大会上公布的一项研究荣获了“最佳青年摘要奖”，能给我们介绍一下该研究的主要内容和临床意义吗？

薛澄教授：非常荣幸能够获得这个奖项。这项研究是我们科室团队共同取得的，是在梅长林、毛志国、薛澄教授指导下，吕佳颐、兰冰雪、付莉莉老师等研究人员多年努力工作的成果，目前正在投稿中。该研究主要关注的是表观遗传调控因子EZH2抑制剂在多囊肾病中的治疗效果。我们发现，使用EZH2抑制剂可以有效减弱多囊肾病动物模型中肾脏囊肿的大小，并能够保护动物的肾功能，且没有明显的副作用，在动物模型中显示了较好的安全性。后期我们希望开展该药物的早期临床研究，以期为多囊肾病患者提供新的治疗选择。

肾医线：此次大会上将首次公布首个常染色体显性多囊肾病（ADPKD）指南，您能否解释一下什么是ADPKD，以及目前的治疗方法和其进展？

薛澄教授：ADPKD是最常见的单基因遗传性肾病，危害性非常大。该相关基因突变的患者往往表现为双侧肾脏逐渐多发囊肿且进行性增大，最终可能进展至慢性肾衰竭，随着患者年龄增长至60岁以上，可能需进行透析治疗或肾移植。ADPKD发病率为1/1000~1/2500，目前我国约有100万ADPKD患者。

目前ADPKD尚无特异性的治疗药物，国际上唯一获批的药物是抗利尿激素抑制剂托伐普坦，被用于治疗快速进展型多囊肾病，但它存在费用高、副作用大等问题。其他对于多囊肾病的治疗主要是关于血压控制、疼痛控制、尿路感染、尿结石等方面的支持治疗。上海长征医院有我国目前最大的多囊肾病治疗中心，肾脏病科以治疗多囊肾病为特色，并开展了很多相关基础和临床研究。此次我们团队的研究发现，EZH2抑制剂有效延缓多囊肾病进展，未来可能成为潜在治疗ADPKD的有效药物。

这次大会即将公布的ADPKD治疗指南加入了很多新的内容，也将映衬一些新的进展：新的基因疗法，如microRNAs疗法，在美国正在进行临床研究，有望成为治疗多囊肾病第一个基因疗法药物；而对抗表观遗传失调的EZH2抑制剂有望为ADPKD患者提供更多治疗选择。

值得一提的是，我们科室的梅长林教授也参与了ADPKD治疗指南的撰写，并提出了很多有价值的建议，这也是我们科室参与国际指南制定的一个重要证明。我们希望通过这些努力，能为全球的多囊肾病患者提供更好的治疗指导和服务。

研究链接：

摘要号：#1521

EZH2促进常染色体显性多囊肾病的囊肿生长

作者：薛澄，吕佳颐，兰冰雪，付莉莉，毛志国，梅长林 上海长征医院

背景和目的

常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）是世界范围内最主要的遗传性肾脏病。基因和蛋白质的表观遗传调控在ADPKD发病机制中起着重要作用。本研究对组蛋白赖氨酸甲基转移酶zeste同源物2（EZH2）增强子在ADPKD中的作用进行了探索。

方法

为了阐明EZH2在ADPKD发病机制中的作用，我们采用了诱导敲除模型，特异性仅敲除小鼠模型中的Pkd1（Pkd1fl/fl）或同时敲除Pkd1和EZH2（Pkd1fl/fl：Ezh2fl/fl）。分子分析包括评估Pkd1敲除细胞、Pkd1敲除小鼠的肾脏组织和ADPKD患者样本中EZH2的表达水平和H3K27三甲基化。功能研究涉及使用EZH2特异性抑制剂GSK126和EPZ-6438来抑制EZH2的活性。此外，我们还利用Ezh2敲除来评估其对MDCK细胞囊肿发生的影响。利用胚胎肾囊肿模型评价GSK126和EPZ-6438对囊肿生长的影响。

结果

我们发现EZH2的表达和组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27）三甲基化在Pkd1敲除细胞以及Pkd1基因敲除小鼠和ADPKD患者的肾组织中表达上调。使用EZH2特异性抑制剂GSK126/EPZ-6438和敲除Ezh2都抑制MDCK细胞中的囊泡生成。GSK126和EPZ-6438在胚胎肾囊肿模型中延缓了囊肿的生长。与Pkd1基因敲除小鼠相比，Pkd1和Ezh2基因双敲除小鼠的肾脏体积、囊肿指数、H3K27甲基化水平和肾囊性上皮细胞的增殖显著降低。此外，GSK126在早发性和迟发性Pkd1条件性基因敲除小鼠中延缓囊肿生长并保护肾功能。EZH2通过H3K27甲基化激活STAT3促进肾囊性上皮细胞增殖。

结论

在各种PKD模型中，抑制EZH2是一种很有前途的抑制囊肿生长和减缓疾病进展的策略。这些发现为未来EZH2特异性抑制剂延缓ADPKD囊肿生长的潜在应用奠定了分子基础。

专家简介

薛澄 教授

海军军医大学附属上海长征医院肾内科

副教授，副主任医师，硕士研究生导师

BMC Nephrology编委，Frontiers in Nephrology 客座副主编，ABST编委，JTIM编委

共发表中英文期刊论文110余篇，其中第一、共一或通讯作者发表SCI 61篇，包括NEJM、JASN、KI、AJKD、NDT等杂志。

主持国家自然科学基金1项，上海市科技创新行动计划1项；获2024 ERA Travel Grant，第一申请人获国家专利11项，肾病综合征第二版副主编，Molecular Insights for Harnessing Urine Biomarkers in Precision Medicine副主编，参编罕见病学，临床肾脏病理学等专著9部。