编者按

急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）在肾脏病学科可以说是最常见的临床病症。过去认为：二者在疾病的发展过程中既相互影响，又互为因果。近期在西安举行的中华医学会肾脏病学分会2024年重症肾脏病与血液净化大会（CCBPC 2024）上，来自吉林大学第一医院的许钟镐教授根据现有的循证医学证据，展示了他对这两者关系的分析及对未来治疗策略的展望。本刊现将其整理如下。

AKI概念进展及后果

在过去10年中，对流行病学、病理生理学和生物标志物的新认识改变了人们对AKI及其与随后CKD之间关系的理解。AKI的概念依赖于已确定但仍存在不足的生物标志物（血清肌酐水平）和尿量，但随着肾小管应激和/或损伤的新型生物标志物的发现，这一概念备受挑战。其中一些新型生物标志物的表达先于传统生物标志物的变化或可提高临床诊断AKI的准确性。为此，许教授引用了Kellum等人2021年发表于Nature Reviews杂志上的综述对AKI相关概念进行介绍[1]：

①损伤不伴有功能紊乱（亚临床AKI阶段）：未影响肾小球滤过率（GFR），血肌酐（SCr）和尿量正常，生物标志物异常。

②功能紊乱不伴有损伤（如可逆性氮质血症）：健康个体具有肾功能储备（RFR），各种因素导致RFR下降，直到RFR耗竭后出现损伤伴肾功能紊乱。

③损伤伴有功能紊乱（临床AKI阶段）：SCr、尿量、生物标志物异常。

而发生AKI的患者可能会经历：(i) AKI早期持续逆转（7天前逆转并持续到出院）；(ii) 晚期逆转（7天后逆转并持续到出院）；(iii) AKI复发并在出院时完全恢复；(iv) AKI复发但在出院时未完全恢复；(v) AKI未逆转（图1）。总之，AKI事件后会发生肾功能恢复或进展为急性肾脏疾病 (AKD)。从长远来看，AKI和AKD与CKD的发展或恶化、AKI的复发、心血管事件风险和长期死亡风险较高有关。

图1. AKI的结局

AKI的危险因素及其对CKD进展的影响

多种因素与AKI发生及其预后密切相关。SPRINT研究结果证实在心血管风险增加的患者中，积极的血压管理（将收缩压控制在120 mmHg以下），可以显著降低主要心血管不良事件的发生率和全因死亡率。但在安全性方面，值得关注的是强化治疗组低血压、电解质异常、AKI的发生率高于标准治疗组[2]。2021年来自Simona Hapca教授团队的研究认为糖尿病患者发生AKI的风险更高，并且合并CKD和CKD进展的风险也更高[3]。未来需要更多研究评估与糖尿病患者AKI风险增加相关的病理生理基础和风险因素，从而提出相应的干预措施，以改善患者预后。

一项美国不同种族CKD成人患者的多中心、前瞻性队列研究——CRIC（Chronic Renal Insufficiency Cohort study）研究共纳入3150例患者，其中44%为女性，平均年龄65（±9）岁，54%的患者合并糖尿病，11%的患者有心衰史。中位随访3.9年后，433例患者共计发生612次住院AKI。结果显示，在校正所有可能影响肾功能的因素后（Model 4），AKI的发生并不能显著影响CKD患者的长期估算肾小球滤过率（eGFR）斜率[4]。这一高质量研究发现，AKI可能与CKD患者自身的疾病进展无关。与该研究相反的是，既往研究显示，AKI患者出院后，其eGFR下降速率增加。然而，这些研究均未系统性分析AKI发生前患者的蛋白尿水平和eGFR，因此其结论的严谨性还尚不明确。

探索AKI进展至CKD的可能机制

AKI的病因复杂且个体化程度较高。感染、脓毒症、缺氧、缺血、肾毒性药物/物质都可能导致AKI，且它们对肾脏的影响不尽相同。然而，无论病因如何，患者的肾脏细胞都会因上述伤害而出现多种形式的程序性细胞死亡。修复细胞是改善AKI患者预后的关键，如果修复良好，患者极有可能康复，不会发展为CKD。但是，若患者细胞修复不良，甚至出现无法控制的大规模细胞死亡，则极有可能发展为CKD甚至终末期肾病（ESRD）（图2）[5]。

图2. AKI进展至CKD的机制[5]

在AKI-损伤-修复/不良修复-CKD的全过程中，肾脏固有细胞、免疫细胞、细胞外基质成分均发挥重要作用，阐明不同细胞亚型、演变规律和复杂的微环境调控机制有助于了解AKI发展至CKD的病理机制[5]。除了肾脏替代治疗外，目前对于AKI没有较好的治疗方式，也无办法避免或减少肾脏细胞死亡。肾脏细胞大规模死亡后，肾脏组织可能出现肾小管萎缩、肾小球硬化、间质纤维化、肾脏缺血、毛细血管丧失等情况，其临床表现为肾功能下降，即CKD[5]。

适应不良的AKI修复会导致CKD。在损伤后的初始修复阶段，细胞可能会停滞在G2/M期，并释放细胞因子和生长因子，从而促进炎症细胞在肾脏内的滞留和持续炎症。损伤和促炎症刺激会导致周细胞与内皮细胞分离，造成微血管稀疏，活化的周细胞产生的肌成纤维细胞会逐渐沉积胶原蛋白I。

衰老会使肾小管细胞在细胞应激和DNA损伤的作用下发生G2/M停滞，这为老年人在发生AKI后出现CKD进展风险的增加提供了可能的解释。肾脏老化的特征包括肾小管缺失、肾小球硬化、微血管稀疏和间质胶原沉积。衰老肾脏中的衰老细胞和G2/M停滞细胞的数量也会逐渐增加。上述所有细胞变化也可见于AKI后年轻患者的进行性肾病。这些共同特征表明，进行性CKD在功能上等同于肾脏的加速老化。

铁死亡是导致AKI进展至CKD的又一主要原因，也是肾脏细胞死亡的重要因素。铁死亡又名铁坏死，是一种与活性氧（reactive oxygen species, ROS）聚集有关的细胞死亡形式，其本质为铁蓄积和脂质过氧化。细胞抗氧化体系代谢异常时，Fe2+蓄积能够介导芬顿(Fenton)反应产生过量ROS(尤其是羟自由基)，ROS与细胞膜上的多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)发生过氧化反应，导致脂质双分子层稳定性遭到破坏，细胞膜解体，进而促进细胞铁死亡。值得注意的是，上述系统的基础都是氨基酸，因此，氨基酸的正常吸收、代谢、分布是铁死亡发生、发展或抑制的重要物质基础[6]。所以，通过干预与铁死亡相关的靶点，有可能阻止AKI进展至CKD，从而预防和治疗肾脏疾病的进展。

探索从AKI进展至CKD的干预措施

AKI的病因复杂且个体化程度较高，且它们对肾脏的影响不尽相同，在探讨AKI进展至CKD的确切机制过程中的任何一个/多个环节的干预都或可缓解这一进程。

下调铁死亡，可以降低AKI进展为CKD风险。在AKI模型中，利普斯他汀-1可下调AKI小鼠肾脏细胞发生铁死亡的风险，从而抑制肾脏炎症。在缺血再灌注损伤所致的AKI中，抗氧化剂可以降低铁死亡的风险，进而减少肾脏的免疫反应，从而改善小鼠肾功。多数研究多集中在基础研究。因此，如何开发、回顾老药的新用法是未来AKI发展至CKD干预治疗的重中之重。

表1. 目前具有下调铁死亡作用的药物概览

AKI向CKD过渡是无蛋白尿型DKD的潜在机制，如炎症小体激活、细胞调亡等也可能是干预的靶点。

目前临床试验显示有效的AKI治疗化合物有：

Teprasiran（QPI 1002）：通过p53干扰RNA，通过阻断p53表达抑制其诱导凋亡的作用。Levosimendan（左孟西坦）：新型钙增敏剂和K-ATP通道开放剂，具有正性肌力作和扩血管双重作用，指南推荐心外术后LCOS患者应用，通过扩张肾血管增加肾血流量，对入球小动脉扩张更为显著，因此增加滤过率。

碱性磷酸酶：脂多糖是一种与病原体相关的分子，可导致败血症相关性AKI中的炎症。内源性碱性磷酸酶通过去磷酸化作用对脂多糖进行解毒。

此外，一些新型给药技术也值得深究。它们可让小分子化合物、肽、蛋白、核酸等送达目标组织，即肾脏结构或相关细胞，最大限度地减少毒性，增加疗效。通过临床和动物实验，许多新型给药技术或可早日运用于临床。目前有3种新型给药方式取得较大进展，分别为低分子量给药载体、纳米颗粒和脂质体（脂质纳米载体）。

未来对AKI后的研究需求主要包括肾脏病随访的最佳时机，从AKI向CKD过渡的生物标志物，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、他汀类药物、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等的益处及其他抗纤维化或抗炎药的益处。

总结

AKI可能与CKD患者自身的疾病进展无关。对于CKD患者而言，预防AKI可能并不是一种延缓CKD进展的有效策略（需要以更多高质量研究来证实）。AKI的病因复杂且个体化程度较高，且它们对肾脏的影响不尽相同，亟需探讨AKI进展至CKD的确切机制。研发创新药物及肾脏药物递送系统可以提高精准靶向治疗质量，同时发现从AKI向CKD过渡的特异性生物标志物至关重要。

专家简介

许钟镐 教授

吉林大学第一医院

吉林大学第一医院肾脏内科主任、教授、博士生导师

中华医学会肾脏病学分会委员

中国医师协会肾内科医师分会常务委员

在国际知名刊物上发表了业内价值较高的系列论文，承担多项国家级、省部级科研项目，获科技成果及医疗成果奖多项

参考文献

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1.Kellum, J.A., C. Ronco, and R. Bellomo, Conceptual advances and evolving terminology in acute kidney disease. Nat Rev Nephrol, 2021. 17(7): p. 493-502.

2.Group, S.R., et al., Final Report of a Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med, 2021. 384(20): p. 1921-1930.

3.Hapca, S., et al., The Relationship between AKI and CKD in Patients with Type 2 Diabetes: An Observational Cohort Study. J Am Soc Nephrol, 2021. 32(1): p. 138-150.

4.Muiru, A.N., et al., Risk for Chronic Kidney Disease Progression After Acute Kidney Injury: Findings From the Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. Ann Intern Med, 2023. 176(7): p. 961-968.

5.Guo, R., et al., The Road from AKI to CKD: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets of Ferroptosis. Cell Death Dis, 2023. 14(7): p. 426.

6.Jiang, X., B.R. Stockwell, and M. Conrad, Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nat Rev Mol Cell Biol, 2021. 22(4): p. 266-282.