编者按

编者按：IgA肾病是世界上最常见的原发性肾小球肾炎之一，亚洲地区的患病率明显更高，临床和病理多样，部分患者在确诊10~20年后进展为终末期肾病（ESRD），对IgA肾病进行风险分层意义重大。本文中，华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科徐钢教授对IgA肾病国际风险预测工具的预测效果进行了评价。

一、现有IgA肾病风险预测模型

1. 基于临床指标的风险模型

①结合尿蛋白和eGFR的IgA肾病预测性临床分级系统：该模型基于日本单中心的116例患者样本建立，预测终点为ESRD，模型变量为尿蛋白和 eGFR，AUC分别为0.752（尿蛋白）、0.799（eGFR）、0.815（尿蛋白和eGFR联合），建模方法为逻辑回归，但其为回顾性研究，样本量少，未考虑治疗方案[1]。

②预测IgA肾病进展的临床进展风险评分：该模型以中国上海交通大学医学院附属瑞金医院单中心的619例患者为构建样本，随访41.3个月，预测终点为ESRD。模型变量包括eGFR、收缩压、血红蛋白和血清白蛋白。AUC分别为0.95（预测第2年）、 0.88（预测第5年）和 0.85（预测第10年）。建模方法为cox生存分析，但其未经外部验证，变量无蛋白尿[2]。

2.基于临床指标与病理指标的风险模型

①预测IgA肾病患者肾脏结局的评分系统：模型构建样本为日本多中心2283例患者，随访10年，预测终点为ESRD。模型变量包括性别、年龄、高血压、尿蛋白、 血尿、血清白蛋白、eGFR、日本自制的IgA肾病病理分级。建模方法为cox生存分析，AUC为0.942（预测第10年）。但其变量无蛋白尿，病理分级为自定义[3]。

②纳入了eGFR和年龄的绝对肾脏风险模型：模型构建样本为挪威单中心1134例患者，随访10.2年，预测终点为ESRD，模型变量为年龄、eGFR、高血压和24小时尿蛋白、严重的组织病理学病变。建模方法为cox生存分析，AUC分别为0.88（预测第5年）、 0.89（预测第10年）和 0.88（预测第15年）。但病理分级为自定义，且未外部队列验证[4]。

3.基于临床指标与牛津病理分型的风险模型

①MEST评分结合肾活检时基线数据预测IgA肾病早期风险模型：模型构建样本为牛津、北美以及VALIGA队列中901例患者，随访5.6年，预测终点为ESRD或eGFR下降50%。模型变量包括肾活检时基线数据模型（eGFR、尿蛋白、血压）联合或未联合MEST及只包含随访数据的模型（随访2年的尿蛋白及血压），建模方法为cox生存分析，AUC分别为0.8（预测第5年）。但其排除了2年内进展至ESRD的患者，病理未考虑新月体[5]。

②成人IgA肾病患者肾衰竭风险预测模型：模型构建样本为中国多中心的2155例患者，随访47.8个月，预测终点为ESRD，模型变量为临床模型（年龄、性别、 eGFR、血红蛋白和尿蛋白）、临床病理模型（年龄、eGFR、牛津病理分型中的系膜增生及肾小管萎缩/间质纤维化评分），建模方法为cox生存分析，AUC（验证队列中）分别为0.86（临床模型10年预测）、0.83（临床病理模型10年预测）。但其为回顾性研究，建模与验证队列患者的疾病严重程度不同，缺乏其他种族患者的验证，且没有尿蛋白[6]。

③IgA肾病国际风险预测工具[7]：模型构建样本为欧洲、北美及中国和日本等国际多中心的3927例患者，预测终点为ESRD及eGFR下降50 %。性能评估指标见图1。建模方法为cox生存分析。Clinical model变量为活检时eGFR、蛋白尿和MAP，Limited model变量为活检时eGFR、蛋白尿和MAP和MEST评分，Full model变量为活检时eGFR、蛋白尿和MAP和MEST评分+年龄、性别、新月体、BMI、RASB和活检时的免疫抑制以及相互作用项+（种族）。

与Clinical model相比，Limited model和Full model具有更好的模型拟合和更好的区分度，重新分类能力显著提高。Full model（有/无种族）在推导与验证队列中，都具有很好的校准度，在活检后5年，预测和观察到的原发性疾病风险相似（见图2）。在Full model（有/无种族），主要结局的预测风险越高，eGFR下降速度越快。相比其他 IgA 肾病预后模型，IgA肾病国际风险预测工具样本量大，纳入的基线容易获取，纳入MEST评分，包含多个民族，充分整合了经验证的临床病理学风险因素，被2021年KDIGO指南推荐为预测肾活检时eGFR下降50%或肾衰竭风险的首选方法。

图1. IgA肾病国际风险预测工具的性能评估指标

图2. 在活检后5年，Full model中预测和观察到的原发性疾病风险的校准曲线

二、IgA肾病国际风险预测工具在中国人群中的预测效果评价

华中科技大学附属同济医院肾脏内科用一个现代中国人队列对IgA肾病国际风险预测工具进行了外部验证[8]。研究纳入2012 年1 月至 2016 年 12 月华中科技大学附属同济医院收治经活检确诊的IgA肾病患者共467例患者，48例（10%）患者到达终点事件。中位随访时间是4.0年（2.8~5.2年）。与外部验证队列相比，原始推导队列和原始验证队列人数更多，队列时间更早，随访时间更长，到达终点事件的患者比例和24小时尿蛋白相对较高，T2病变的比例及接受RAAS抑制剂治疗和免疫抑制剂治疗的比例相对较低。

IgA 肾病国际风险预测工具的预测表现

在外部验证队列中，两个模型都表现出了极好的区分度。含种族的Full model与不含种族的Full model相比，在预测5年风险的表现上没有显著进步。与低中风险组相比，两个模型都能明显区分高风险组和极高风险组。2个模型在高风险组轻度低估。两个模型都显示在较大风险概率范围内取截断值进行结局判断进而采取下一步干预，皆可收到正净收益，表明了两个模型显著的临床实用性。两者几乎重叠，表示两个模型在临床效用上无明显差异（见图3）。

图3. 5年预测风险的决策曲线分析 

IgA肾病国际风险预测工具的预测结论

与原始推导队列和原始验证队列相比，中国人队列中24小时尿蛋白较低，随访时间较短，接受RAAS 阻断剂和免疫抑制剂治疗的比例更高，导致中国人队列到达终点事件的患者比例较低。两个模型在预测终点事件的5年风险方面无明显差异，均表现出显著的区分性和临床实用性。推荐使用此工具预测IgA肾病患者到达终点事件的5年风险。

三、展望

随着研究进展，在构建IgA肾病预后预测模型时，机器学习算法、新的标志物等陆续被引入。

机器学习构建风险模型

南京大学医学院附属金陵医院肾脏病科团队构建了使用常规可用临床特征并基于机器学习算法（XGBoost）和生存分析的组合预测模型。模型构建样本为中国多中心的2047例患者，随访7.9年，预测终点为ESRD及eGFR下降50 %。XGBoost模型变量包括年龄、血肌酐、血清白蛋白、血尿酸、尿蛋白、尿红细胞和高血压、球性硬化比例、系膜增生评分、肾小管萎缩/间质纤维化比例。AUC（验证队列中）为0.84。该模型与IgA肾病国际风险预测工具相比，模型区分度稍有提高、新增多个临床指标，但使用病理指标较少，且没有纳入患者用药情况[9]。

新标志物参与构建风险模型

同济医院研究发现，IgA肾病患者的肾脏三级淋巴器官与疾病严重程度相关，是肾脏进展的独立危险因素[10]；高度的肾小球C3沉积与肾脏病变的严重程度有关，并与IgA肾病患者的长期的低肾脏生存率相关[11]。日本一项研究发现，IgA肾病患者扁桃体中APRIL表达的整体上调，APRIL表达异常与蛋白尿增加相关，APRIL过表达异常的IgA肾病患者对扁桃体切除术反应良好[12]。南方医科大学附属南方医院侯凡凡院士团队发现，CD68和CD206巨噬细胞的肾脏浸润强度预测了IgA肾病患者对免疫抑制治疗的反应[13]。

小结

预测IgA进展风险的模型开发过程不断纳入各种新标志物，从临床因素（eGFR、蛋白尿、个人信息特征、用药）到病理因素（ MEST评分、新月体）。推荐2019年开发的IgA肾病国际风险预测工具用于预测IgA肾病患者到达终点事件风险。随着研究进展以及机器学习算法、各种新标志物的引入，未来IgA肾病预后预测模型将不断改进完善。

专家简介

徐 钢

二级教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院

内科学系兼肾内科主任

社会任职：   

湖北省医师协会肾脏内科医师分会主任委员、

湖北省肾脏替代治疗临床医学研究中心主任、

中华医学会肾脏病学分会委员、

中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会副主委、

国家卫生健康突出贡献中青年专家、

《临床肾脏病杂志》主编、

五年制本科临床医学专业规划教材《内科学》编委、

国家卫健委住院医师规范化培训教材《内科学 肾脏内科分册》副主编

科研情况：

多次承担国家自然科学基金重点项目、重大研究计划重点支持项目、 国家自然科学基金重点国际合作项目及国家自然科学基金面上项目等。多篇论文发表在 Cell Metabolism,Science Advances ,KI,JASN 等杂志。

参考文献

1.Okonogi H, et al. A predictive clinical grading system for immunoglobulin A nephropathy by combining proteinuria and estimated glomerular filtration rate. Nephron Clin Pract. 2011;118(3):c292-300.?

2.Xie J, Kiryluk K, Wang W, et al. Predicting progression of IgA nephropathy: new clinical progression risk score[J]. PLoS One. 2012;7(6):e38904.

3.Goto M, Wakai K, Kawamura T, et al. A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: a nationwide 10?year prospective cohort study[J]. Nephrol Dial Transplant. 2009 Oct;24(10):3068-74.

4. Knoop T, et al. Addition of eGFR and age improves the prognostic absolute renal risk?model in 1,134 norwegian patients with IgA nephropathy[J]. Am J Nephrol. 2015;41(3):210-9.

5.Barbour SJ, Espino ?Hernandez G, Reich HN, et al. The MEST score provides earlier risk prediction in lgA nephropathy[J]. Kidney Int. 2016 Jan;89(1):167-75.

6.Xie J, Lv J, Wang W, et al. Kidney failure risk prediction equations in IgA nephropathy: a multicenter risk assessment study in Chinese patients[J]. Am J Kidney Dis. 2018 Sep;72(3):371-380.

7.Barbour, S. J. and H. N. Reich (2012). Risk stratification of patients with IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 59(6): 865-873.

8.郭康林, 程一春, 葛树旺, 徐钢. IgA肾病国际风险预测工具在中国人群中的预测效果评价[J]. 首都医科大学学报, 2022, 43(5): 713-719.

9.Chen T, Li X, Li Y, et al. Prediction and risk stratification of kidney outcomes in IgA nephropathy[J]. Am J Kidney Dis. 2019 Sep;74(3):300-309.

10. Luo, R., et al. (2021). "Tertiary lymphoid organs are associated with the progression of kidney damage and regulated by interleukin-17A." Theranostics,2021,11(1):117-131.

11. Wu J, Hu Z, Wang Y, et al. Severe glomerular C3 deposition indicates severe renal lesions and a poor prognosis in patients with immunoglobulin A nephropathy. Histopathology,2021,78(6):882-895.

12. Muto M,et,al. Toll-Like Receptor 9 Stimulation Induces Aberrant Expression of a Proliferation-Inducing Ligand by Tonsillar Germinal Center B Cells in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017 Apr;28(4):1227-1238.

13. Xie D, et, al. Intensity of Macrophage Infiltration in Glomeruli Predicts Response to Immunosuppressive Therapy in Patients with IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2021 Dec 1;32(12):3187-3196.