我国不仅是乙型肝炎病毒感染大国，也是丙型肝炎高发区。丙型肝炎病毒引起肝细胞受损，从而导致肝炎、肝硬化，甚至进展为肝癌，而且可能导致肝外组织损伤，引起多种器官病变，其导致的肾小球疾病称为丙型肝炎病毒相关性肾炎（HCV-GN），对于其临床表现、治疗方案及预后，研究相对不够完善。其治疗方案制订上相对复杂，目前尚无最佳治疗方案。

一、临床表现

HCV-GN临床表现分为肾脏损害、肝脏损害等方面，合并混合性冷球蛋白血症者，还会出现相应的其他系统性损害[1,2]。

（一）肾脏损害

HCV-GN肾脏损害临床表现差异较大，可表现为镜下和（或）肉眼血尿，非肾病或肾病范围蛋白尿，不同程度的肾功能损害及高血压，部分患者甚至表现为急进性肾炎综合征，部分患者出现肾病并发症，也可导致肾小球受累迅速发展，发展成少尿性急性肾衰竭。病理膜增生性肾小球肾炎（MPGN）患者多数血冷球蛋白、循环免疫复合物及类风湿因子（RF）阳性；血清早期补体成分C4、C1q下降，C3往往轻度下降，晚期补体C5~C9则常高于正常。膜性肾病者血补体正常，血清中RF及冷球蛋白阴性。

（二）肝脏损害

急性丙型肝炎可有全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝大，部分患者可出现脾大，少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。但是大多数患者是慢性丙型肝炎，除了上述提到的症状外，肝大、脾大的发生率更高，还可出现血管痣（蜘蛛痣）、肝掌等体征。实验室检查血清转氨酶可升高，其中谷丙转氨酶升高反映肝脏病变的活动性；人血白蛋白、胆固醇、胆碱酯酶和凝血酶原水平的下降提示肝脏合成功能受损。随病程迁延可进展至肝硬化，出现腹水、脾大、静脉曲张等肝硬化相应表现，部分患者发生肝细胞性肝癌。实验室检查，血清抗HCV抗体阳性、HCV-RNA升高，70%患者谷丙转氨酶（ALT）升高。

（三）其他系统性损害

冷球蛋白血症多出现在肾损害前若干年，但有时两者也能同时出现。合并混合性冷球蛋白血症者会出现其他系统性损害：几乎所有患者出现紫癜，常发生于双下肢，少数患者见于臀部、躯干,极少数可见于面部，呈间歇性反复发作，不痒，消退后可留有色素沉着，严重的紫癜可发展为皮肤和黏膜溃疡。紫癜和溃疡的病理改变均为血管炎。其他系统性损害表现多样，如发热、关节痛或关节炎、腹痛、寒冷性荨麻疹、周围神经病（感觉异常或活动障碍）、肝脾淋巴结肿大和雷诺现象等。此外，约15%的混合性冷球蛋白血症患者无临床症状。化验血清冷球蛋白阳性，常伴RF阳性及明显的低补体血症（血清C3水平轻度降低，而C1q及C4水平明显下降，甚至检查不出）。

由于慢性丙型肝炎启动了机体异常免疫反应，故此类患者还可以出现眼口干燥综合征、扁平苔藓、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。

二、诊断及鉴别诊断[3]

目前国内外皆无统一的HCV-GN诊断标准，不过建议可参照HBV-GN的诊断标准：①存在HCV感染，血清HCV-RNA和（或）HCV抗体检验阳性；②患肾小球肾炎并能除外其他肾小球疾病；③在肾小球内检出HCV抗原和（或）HCV-RNA。上面第③条最重要，应作为诊断的基本条件，但是既往受试剂和实验条件所限，文献报道的绝大多数病例都没有做此检查。因为HCV是RNA病毒，不像DNA病毒那样稳定，在甲醛固定及石蜡包埋过程中易遭破坏，尤其肾组织中HCV病毒载量低，一破坏就容易出现假阴性。

其他参考条件包括具有冷球蛋白血症，血清冷球蛋白检验阳性，常伴补体C3、C4降低（C4降低尤明显）；肾脏病理符合MPGN，且肾小球毛细血管腔内有大量CD68+细胞及血栓，沉积物中有轻链蛋白κ及特殊结晶物质：大多数HCV感染患者存在肝脏病变的证据，如ALT升高等，但部分患者转氨酶正常，没有急性感染病史，但正常肝功能及正常的酶学检查不能除外HCV感染。出现明显蛋白尿或肾功能受损，应行肾活检，明确病理类型和病变程度。

HCV-GN应与原发性小血管炎鉴别，大多数患者病情活动期血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性有助于鉴别，同时还应与系统性红斑狼疮等自身免疫系统疾病相鉴别，可综合临床表现及检测狼疮细胞，抗核抗体和肾组织活检等加以鉴别。

三、治疗及预后

因为HCV感染的肝外症状是由B细胞对病毒的反应引起，所以治疗HCV-GN主要还是从抑制病毒复制及免疫反应两方面着手[4,5]。

（一）抗病毒治疗

抗病毒冶疗能减少或清除体内HCV，从而减少HCV免疫复合物形成，有助于HCV-GN病情改善。它适用于所有血清HCV-RNA阳性的病例，包括合并及不合并冷球蛋白血症的患者。

干扰素是公认有效的抗HCV药物。它具有直接抗病毒作用（抑制HCV吸附及脱衣壳，诱导胞内抗病毒蛋白及脱氧核糖核酸酶产生）及免疫调节效应，能抑制HCV复制。干扰素-α（IFN-α）可有效治疗慢性丙型肝炎，疗效呈剂量依赖性，中断治疗后大多复发。聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）显著增加治疗慢性丙型肝炎的疗效，停药后，持久病毒学应答（持续性HCV标志转阴）率为20%~45%，约为IFN-α的2倍，但也存在停药后复发的问题。由中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会共同发布的2015年版《丙型肝炎防治指南》推荐，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用干扰素与利巴韦林联合治疗。现行的慢性丙型肝炎标准治疗疗程长短需依据HCV基因型决定，推荐个体化治疗原则。PEG-IFN的药物不良反应与IFN-α类似，在病情较重及老年患者中比IFN-α更显著。应用干扰素可引起少数患者发生急性肾衰竭（ARF）（可伴或不伴大量蛋白尿或肾病综合征）或基础肾脏病恶化。长效干扰素不推荐应用于肾功能严重损伤的患者。此外，在部分HCV-GN肾移植患者，干扰素可能诱发排斥反应，应用时须慎重。利巴韦林主要不良反应仍为溶血性贫血，此时应将利巴韦林减量，同时加用铁剂与促红细胞生成素。虽然迄今已发表的有关联合疗法治疗HCV-GN的病例报道和非对照的研究的病例数都很少。但2008年KDIGO制订的《慢性肾脏病患者预防、诊断、评估及治疗丙型肝炎的临床实践指南》对HCV-GN治疗方案做了具体建议：可采用IFN-α单药治疗（3 mU每周3次，SQ）；也可采用PEG-IFNα-2a（180μg/w，SQ）或PEG-IFNα-2b（每周1.5μg/kg，SQ）与利巴韦林[800~1200 mg/d分2次服用，肾小球滤过率（GFR）<50 m/（min·1.73m2）患者不推荐使用]联合治疗。此抗病毒治疗至少持续1年。

此外，2015年版《丙型肝炎防治指南》对于合并肾损害的患者建议：首选的治疗是无干扰素和无利巴韦林的直接抗病毒药物方案，药物选择与单纯慢性丙型肝炎患者相同。如果患者的GFR>60 ml/（min·1.73m2），直接抗病毒药物无须调整剂量，如果患者的GFR<30 ml/（min·1.73m2）或终末期肾病一般不能应用直接抗病毒药物，因为以sofosbuvir（丙肝抗病毒新药，2013 年12月6日获美国FDA批准）为代表的直接抗病毒药物都是在肾脏排泄，目前还没有关于其在肾功能不全患者中应用的安全性资料。如果一定要应用需在专家指导下，调整剂量后应用。其次，也可以选择PEG-IFNα联合利巴韦林的治疗方案，但PEG-IFNα和利巴韦林都需要调整剂量。如果患者的GFR在20~40 ml/（min·1.73m2）之间，应该将PEG-IFNα-2a的剂量降至135μg/w，PEG-IFNα-2b的剂量降至1μg/（kg·w），同时利巴韦林的剂量也应该调整为每天200 mg或200 mg，隔日1次。

（二）免疫抑制治疗

传统免疫抑制剂治疗包括糖皮质激素和细胞毒性药物等。这些药物并非适用于所有HCV-GN患者，只有表现为大量蛋白尿和(或)进行性肾功能减退的重症HCV-GN患者才考虑免疫抑制治疗。而且主张在HCV-GN活动期使用短期需要糖皮质激素和免疫抑制剂，可用来降低冷球蛋白产生、减少尿蛋白、保护肾功能。当然对于重症HCV-GN患者，临床上还常用大剂量甲泼尼龙冲击治疗（0.5~1.0 g/d，静脉滴注，共3 d）来加快病情缓解。尽管激素治疗对HCV-CGN可能有效，但是多数学者仍不主张长期用低-中剂量糖皮质激素如泼尼松0.5~1.0 mg/（kg·d）治疗HCV-CGN，这有较大激活HCV加重肝炎的风险。环磷酰胺常与激素和（或）血浆置换配合应用，但不推荐单独治疗。对环磷酰胺不耐受的患者，临床也可使用吗替麦考酚酯进行替代。环磷酰胺除可能激活HCV外，还具有直接肝毒性作用，因此必须谨慎使用。

利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体，它能与B细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解，可以选择性清除产生IgM-κ的B细胞，从而抑制冷球蛋白产生。从21世纪开始，利妥昔单抗已应用于HCV相关性混合型冷球蛋白血症（包括HCV-CGN）治疗，其标准治疗方案是375 mg/m2，每周静脉输注1次，共4次，治疗初可短期联合应用糖皮质激素，也可以完全不用激素而单独治疗。该药疗效常十分显著，可见外周血B淋巴细胞数减少、血清冷球蛋白及RF水平降低，补体C4上升，随之冷球蛋白血症的各种病症也显著改善乃至消失。

利妥昔单抗的不良反应有发热、心动过缓、低血压、视网膜动脉栓塞、胃肠道症状、血小板和中性粒细胞减少、纯红细胞再生障碍性贫血、溶血性贫血、变态反应（荨麻疹及引发支气管痉挛和血管神经性水肿）及糖代谢紊乱等，部分不良反应会出现在静脉输注药物时，事先给予糖皮质激素或抗组胺药常能预防。利妥昔单抗的免疫抑制作用强，因此容易继发严重感染如致死性播散性隐球菌感染等，必须高度警惕。尽管利妥昔单抗治疗也会增加HCV病毒载量，但是一般并不加重肝脏损害。此外，利妥昔单抗的应用还可以避免大量免疫抑制剂及其不良反应，且无直接的致癌作用，应用相对安全。为了减轻HCV复制，利妥昔单抗与抗病毒药物的联合治疗已被推荐。

（三）其他治疗

血浆置换，包括双重滤器血浆置换，可以清除血浆中冷球蛋白、炎症介质和毒素，从而减少免疫复合物的肾脏沉积，改善冷球蛋白血症及HCV-CGN病情。目前主张血浆置换仅应用于出现冷球蛋白血症严重并发症包括出现肾病范畴蛋白尿和（或）进行性肾功能减退的患者。血浆置换应与糖皮质激素和（或）环磷酰胺联合应用，以抑制冷球蛋白生成，预防其清除后的“反跳”。KDIGO制订指南中建议血浆置换治疗方案为：3L血浆，每周置换3次，共2~3周。

高血压、蛋白尿和进行性肾功能减退是HCV-GN的主要临床表现，因此在CKD中控制血压、降低蛋白尿、延缓慢性肾脏病进展的有效治疗措施也可用于本病，包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素B受体拮抗剂（ARB）、他汀类降脂治疗已证实在HCV-CN中有效。

一般而言，HCV-GN发展缓慢，肾脏病变预后良好，部分进展至终末期肾病。但合并冷球蛋白血症者预后不佳，发展为慢性肾衰竭者相对少见，多因并发心血管事件和感染等死亡。

参考文献

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