编者按

第60届欧洲肾脏协会（ERA）大会暨欧洲肾脏病学年会于2023年6月15~18日在意大利米兰举行。该大会日程包括40 多个研讨会和30 多个小型课程，议题涵盖肾病临床、基础医学、 肾脏替换和移植等方面，为与会者提供肾病的最新进展。在6月16日上午的“慢性肾脏病（CKD）管理”专场中，国际肾脏病学会（ISN）主席、来自日本东京大学医学院的Masaomi Nangaku教授介绍了肾脏疾病治疗的最新进展，这些新药包括CKD矿物质和骨异常、低氧诱导因子抑制剂、SGLT2i 在肾脏疾病中的Ⅲ期研究结果，并介绍了肾脏新药研发临床前动物研究的指南共识。

一种新药从首次测试到获得FDA批准以及最终上市的过程是一个漫长、昂贵和有风险的过程，几乎95%的药物在进入人体试验阶段都会失败。在美国发现每隔9年，新药研发的有效性就会下降一半，说明新药研发的难度和成本在不断增加。尽管如此，近些年肾脏病治疗领域不断有许多新的药物被开发。

CKD-MBD 方面

慢性肾脏病（CKD）矿物质和骨异常（CKD-MBD）是CKD常见的严重并发症之一，可增加患者全因死亡率和心血管死亡率，早期诊断和治疗具有重要意义。

2022年发表的NOPHOS 研究（改良释放烟酰胺治疗血液透析患者高磷血症：52周的Ⅲ期随机对照疗效和安全性结果） 是一项Ⅲ期国际随机对照双盲试验。该研究采用平行组设计，将改良释放的烟酰胺（NAMR）（250-1500 mg/d）与安慰剂进行了比较，作为已经获批的磷酸盐结合剂的单独治疗的附加疗法方法[1]。结果显示至少在治疗的前24周，NAMR联合磷酸盐结合剂可显著降低血清磷酸盐。

HIF和肾脏的缺氧

缺血/缺氧损伤是导致各种急、慢性肾脏病发病和进展的关键机制。缺氧是缺血损伤发生中最早的环节，缺血性肾损伤的发生涉及缺氧导致的能量耗竭、氧化应激和炎症反应等多个复杂的病理生理过程。低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）是细胞对低氧产生反应性调节的核心，在肾脏对缺血/缺氧的反应调节中起重要的调控作用。在这方面的新药研发也较多，第一篇在HIF 抑制剂方面发表的研究是罗沙司他治疗肾病非透析患者的Ⅲ期临床研究[2]并且罗沙司他在中国获得了快速审批。在这项中国29家研究中心进行的Ⅲ期试验中，以2:1的比例随机分配154例CKD患者，以双盲方式每周3次接受罗沙他或安慰剂治疗，持续8周。结果显示，在未接受透析治疗的中国CKD患者中，罗沙司他组患者在8周后的平均血红蛋白水平高于安慰剂组。在18周的开放标签试验阶段，罗沙司他与持续疗效相关。同时另一项罗沙司他治疗长期透析的贫血患者的研究结果显示，口服罗沙司他治疗中国透析患者贫血的效果不亚于肠外促红细胞生成素[3]。

同时在日本也进行了多项HIF的新药研发。达普司他与Epoetin β Pegol在日本非透析患者贫血中的比较研究是一项为期52周的随机开放标签Ⅲ期试验[4]，该研究结果显示，口服达普司他在实现和维持目标血红蛋白水平方面不亚于连续红细胞生成素受体激活剂（CERA)。另外达普司他在血液透析贫血（HD）患者中开展的Ⅲ期试验中也表现出积极的治疗作用[5]。

Vadaustat的Ⅲ期研究[5]，主要对比Vadaustat与红细胞生成素（ESA）阿法依泊汀在非透析CKD患者中的有效性与安全性，结果显示Vadaustat与ESA的贫血疗效和安全性无显著差异。另外一项在血液透析患者中开展的Ⅲ期研究结果也显示，在将血红蛋白水平维持在目标范围内方面，Vadadustat与darbepoetin α一样耐受性良好且有效。研究结果表明，vadadustat可以替代ESA治疗日本血液透析患者的贫血[6]。

Enarodustat 在日本患者中进行的一系列Ⅲ期研究，包括非透析CKD患者以及长期随访研究，血液透析患者及其长期随访研究，研究结果均证实了该药在CKD 患者中治疗贫血的作用[7,8]。

SGLT2 抑制剂（SGLT2i）

SGLT2i的一系列有重大里程碑意义的研究如EMPA-REG、CANVAS 、DECLARE-TIMI 58 研究结果均显示了在心血管事件上的显著下降，提示了其潜在肾脏保护作用。CREDENCE 研究显示卡格列净能减少晚期阶段肾病的风险以及肾脏或心血管疾病的死亡风险达32%，进一步证实了SGLT2i这类药物的肾脏保护作用。

肾脏新药研发临床前动物研究的指南共识

动物模型临床前试验是早期药物开发的关键步骤。因此，ISN在去年10月召开了一次共识会议，将全球肾脏界的专家联系起来，为开发治疗肾脏疾病新药的转化动物研究的最佳管理提供指导，题为“转化：新药物的转化肾脏病学科学会议”讨论了各种主题，包括：（1）选择疾病模式；（2）药物动力学；（3）晚期临床前模型的干预；（4）动物的选择；（5）统计能力；（6）类器官和器官芯片模型。该指南是第一个为开发治疗肾脏疾病新药物的转化动物研究提供最佳行为的指南，这些建议旨在加速开发有效治疗肾脏疾病的新药，并改善各种肾脏疾病患者的预后和生活质量[9]。

总结

肾脏疾病治疗进展迅速，近些年不断有新的治疗药物被开发。这些新药包括CKD-MBD治疗药物、低氧诱导因子抑制剂、SGLT2i  等，这些新药的成功研发都离不开早期药物开发的关键步骤——临床前动物研究。ISN还制定了肾脏新药研发临床前动物研究指南共识，以加速开发有效治疗肾脏疾病的新药，并改善各种肾脏疾病患者的预后和生活质量。

参考文献
1. Ketteler M,et al. Modified-release nicotinamide for the treatment of hyperphosphataemia in haemodialysis patients: 52-week efficacy and safety results of the phase 3 randomized controlled NOPHOS trial. Nephrol Dial Transplant. 2023 Mar 31;38(4):982-991. 
2. Chen N, et al. Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11):1001-1010. 
3. Chen N,et al. Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11):1011-1022. 
4. Nangaku M,et al. Daprodustat Compared with Epoetin Beta Pegol for Anemia in Japanese Patients Not on Dialysis: A 52-Week Randomized Open-Label Phase 3 Trial. Am J Nephrol. 2021;52(1):26-35. 
5. Nangaku M, et al. Phase 3 Randomized Study Comparing Vadadustat with Darbepoetin Alfa for Anemia in Japanese Patients with Nondialysis-Dependent CKD. J Am Soc Nephrol. 2021 Jul;32(7):1779-1790. 
6. Nangaku M, Kondo K, Ueta K, Kokado Y, Kaneko G, Matsuda H, Kawaguchi Y, Komatsu Y. Efficacy and safety of vadadustat compared with darbepoetin alfa in Japanese anemic patients on hemodialysis: a Phase 3, multicenter, randomized, double-blind study. Nephrol Dial Transplant. 2021 Aug 27;36(9):1731-1741. 
7. Akizawa T et al. A Phase 3 Study of Enarodustat in Anemic Patients with CKD not Requiring Dialysis: The SYMPHONY ND Study. Kidney Int Rep. 2021 May 12;6(7):1840-1849. 
8. Akizawa T,et al. A Phase 3 Study of Enarodustat (JTZ-951) in Japanese Hemodialysis Patients for Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease: SYMPHONY HD Study. Kidney Dis (Basel). 2021 Jul 5;7(6):494-502. 
9. Nangaku M, et al, TRANSFORM group. International Society of Nephrology first consensus guidance for preclinical animal studies in translational nephrology. Kidney Int. 2023 Jul;104(1):36-45.