编者按

既往研究发现在目前临床上使用ACEI/ARB类治疗糖尿病肾病具有显著优势。正在召开的第60届欧洲肾脏协会（ERA）大会—欧洲肾脏病年会上，来自英国伯明翰大学的Charles J. Ferro教授为我们分享了SGLT2抑制剂（卡格列净）以及非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮）对于慢性肾脏病（CKD）患者的高血压、糖尿病心血管疾病的治疗作用的研究，结果显示，卡格列净为2型糖尿病患者和CKD患者提供了有效的心肾双重保护，以及作为一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），非奈利酮既具有肾脏保护作用，又能改善心血管结局，但可能会导致高血钾的发生。这为治疗CKD提供了新的方法。

过去研究发现，与使用安慰剂相比，使用卡托普利（血管紧张素转化酶抑制剂，ACEI类）治疗使得糖尿病肾病患者的累积发生率明显降低，在血肌酐>130 μM 正常和高血压患者中降低率为76%[1]。对于使用血管紧张素受体拮抗剂（ARB类）治疗糖尿病肾病，在临床上无论是血清肌酐水平，还是终末期肾病的发病率以及死亡率方面，ARB类药物都有显著优势[2]。近年来，SGLT2抑制剂和非奈利酮用于降低慢性肾病患者心脑血管疾病的发病率和死亡率，有着显著优势。

SGLT抑制剂源于1835年偶然发现于一株苹果树的树皮中，SGLT2抑制剂首次使用是在2013年卡格列净获批，但直到2015年才发现SGLT2抑制剂有保护心血管的作用。SGLT抑制剂的作用机制是通过抑制表达于肾脏的SGLT2减少肾小管对滤过葡萄糖的重吸收作用，降低葡萄糖的肾阈值，增加尿糖的排泄，从而降低患者血液循环中的葡萄糖水平。

CREDENCE试验调查了4401例2型糖尿病和CKD患者的卡格列净和安慰剂的使用情况。在服用卡格列净的患者中，终末期肾脏疾病、基线血清肌酐翻倍、肾脏死亡率或死亡率的主要结果下降了30%（P=0.00001）。卡格列净也使因心血管死亡或心力衰竭住院的次要结果降低了31%（P<0.001）[3]。CREDENCE试验表明，卡格列净为2型糖尿病患者和CKD患者提供了有效的心肾双重保护，有效延缓CKD的疾病发展。但同时也要注意其不良反应，如酮症酸中毒、下肢截肢、急性肾损伤等。

患者最终的心血管结局取决于基线使用SGLT2抑制剂。FIGARO-DKD试验表明，SGLT2抑制剂的新发心力衰竭风险显著降低（HR 0.49，95%CI：0.28~0.86）。

研究发现，甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs），如螺内酯和依普利酮，对治疗慢性收缩功能降低性心衰患者、心肌梗死后患者、轻微射血分数降低的心衰患者均有保护作用，可降低死亡率和住院率[4,5]。那么非甾体类MRA有无类似功效呢？

非奈利酮是一种非甾体类MRA，通过直接抑制MR过度激活介导抗炎抗纤维化作用，直接管理CKD。Ⅲ期FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验证实，在2型糖尿病相关慢性肾脏病患者中，非奈利酮既具有肾脏保护作用，又能改善心血管结局，延缓疾病进展。

FIDELITY试验（n = 13 026）进一步证实了非奈利酮在临床上明显的心肾双重保护作用，并发心血管风险降低14%（HR 0.86, 95%CI：0.78~0.95），并发肾脏结局风险降低23%（HR 0.77，95%CI：0.67~0.88）。但也有研究表明，非奈利酮的使用明显增加了高钾血症的风险，使用非奈利酮组（n=6510）高钾血症发病率高达14%，而使用安慰剂的对照组（n=6489）高钾血症的发病率为6.9%[6]。这提示我们使用非奈利酮时可能需要格外关注患者血钾水平。

FIDELIO-DKD研究表明，无论基线时患者是否有心力衰竭，接受非奈利酮对于治疗患者的心脏和肾脏都有获益。

对于SGLT2抑制剂和MRA在临床中的使用，2022年儿童糖尿病慢性肾病指南已明确指出：

（1）当eGFR>20 ml/（min·1.73m2）时，使用SGLT2抑制剂；

（2）当eGFR>25ml/（min·1.73m2）且蛋白尿>3 mg/mmol（>30 mg/g）伴正常血钾时，使用MRA保护肾脏和心血管（已使用最大剂量的ACEI/ARB进行治疗）。

结束语

我们生活在一个黄金时代，新的治疗方法已经在大型随机对照试验中被证明有效，并在大型荟萃分析中得到了证实，那么现在是我们利用它们的时候了。目前的研究虽然已经取得了很大进展，但是工作还没有完成，剩余风险仍然很高，对于CKD中高血压、糖尿病以及心血管疾病的预防和治疗仍然需要我们有更多更深入的研究。