膜性肾病（MN）不仅是成人肾病综合征常见的病因，也是自发缓解率较高的自身免疫性肾病[1]。在过去的20年里，MN的发病机制和治疗手段取得革命性进展。中国医科大学附属盛京医院肾内科李德天教授围绕MN的治疗进展与未来方向进行深入探讨。本文特此整理，与读者共同分享MN的再认识与思考。

MN的概述

MN是一个病理学定义，其特征是上皮下免疫沉积，位于足细胞和肾小球基底膜（GBM）之间。原发性MN是一种局限于肾脏的自身免疫性疾病，约占80%。免疫沉积物在原位形成，包括循环抗体（自身抗体）和它们针对的内源性足细胞表面抗原（图1）。

图1. 原发性MN的病理学特征

MN的治疗策略

根据临床和实验检查结果，将MN分为低危、中危、高险和极高危4个等级（图2），等级越高，肾功能恶化的危险性越高。2021年KDIGO指南推荐对于每一个MN患者，应使用临床和实验室指标评估肾病进展风险[2]。

图2. 原发性MN危险因素评估策略[2]

MN的治疗决策以风险评估为基础，并应在治疗启动后进行免疫学监测[3]。所有原发性MN及蛋白尿患者均应接受优化的支持治疗，免疫抑制治疗应限制性地用于那些考虑有进展性肾损伤风险的患者。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗6~12个月并快速减药与高复发率相关；然而，对于正常eGFR及中等进展风险的患者可以考虑使用，因为这些患者大多会实现自发缓解，使用CNI会缩短蛋白尿病程。对于高进展风险的患者，建议CNI治疗6个月后加用利妥昔单抗，而CNI治疗后抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体消失的患者或可除外（图3）。

利妥昔单抗（RTX）列入MN一线治疗地位[4]，对于抗PLA2R抗体阳性或阴性的MN患者均适用。推荐RTX用于初始治疗的原发性MN患者，对于中高风险患者，推荐使用RTX，单药或联合CNIs，至少治疗6个月。对初始治疗采用其他免疫抑制剂，如CTX、CNIs的MN复发/难治性MN患者，推荐使用RTX治疗，在治疗开始后3个月和6个月监测PLA2R抗体有助于评估RTX疗效，并有利于指导治疗方案的调整。B淋巴细胞清除不能够充分评估RTX治疗的有效性，即使B淋巴细胞清除，根据病情也可能需要再次给予RTX。免疫荧光检测PLAR2R-Ab阴性提示免疫缓解，如果采用ELISA方法，PLAR2R-Ab需低于2 RU/ml才能够定义完全免疫缓解。

图3. 用PLA2R抗体监测调整MN治疗[3]

MN经治疗后仍有部分患者未能得到缓解，将出现复发或抵抗。目前学界对复发的定义并不统一。包括蛋白尿增加>3.5 g/d或蛋白尿增加伴血清白蛋白降低两种定义。同时，抵抗的定义也尚不明确。如果治疗前抗PLA2R抗体阳性，在一个疗程后抗体滴度仍然很高，则可以定义为抵抗。但是，对于PLA2R阳性者，尿蛋白定量不能定义抵抗。因为PLA2R消失后尿蛋白可持续长达24个月。如果治疗前PLA2R阴性，NS的持续可以定义为抵抗。有抵抗时，要评估患者对治疗的依从性；使用利妥昔单抗的患者要测量B细胞及抗利妥昔抗体；使用CNI类的患者，测量药物浓度和IgG水平，使用环磷酰胺的患者观察白细胞减少等。MN治疗后复发或抵抗的治疗策略整理如下（图4，图5）。

图4. MN复发治疗方案[2]

图5. MN抵抗患者治疗方案[2]

在整个治疗流程中，需综合关注药物选择策略（表1）[2]。RTX和他克莫司/环孢素可提高完全缓解率和部分缓解率，安全性优于环磷酰胺。但CNIs有高复发率，因此更适合中等风险的患者。环磷酰胺有更低的肾损伤的风险，更适合高危患者；其毒副作用较大，为避免恶性肿瘤累积剂量不应超过36 g，为保存生育力不应超过10 g。

表1. KDIGO指南推荐用药方案[2]

在MN患者中检测针对靶抗原PLA2R的自身抗体的能力对于理解和诊断MN以及通过跟踪PLA2R-Ab滴度的趋势来监测疾病活性具有革命性的意义。PLA2R具有诊断、预后和预测价值。抗PLA2R能够预测蛋白尿的消失与复发相关。更高的抗体滴度意味着预后较差，对治疗的反应较慢（图6)。

图6. PLA2R与尿蛋白的关系

MN领域新进展

疾病诊断分类[5,6]

近日，Mayo Clinic Proceedings和Kidney International两大期刊均发布了梅奥诊所关于MN新分型的建议。MN的原发与继发这种二分法受到了最近病理生理学发现的挑战。PLA2R抗体阳性患者发现有典型的继发性MN。这些患者是真正的继发性MN，还是同时患有的原发性PLA2R相关MN，目前尚不清楚。梅奥诊所关于MN的最新共识报告提出了MN的两步分类。第一步是基于多步骤算法并结合使用血清学、通过免疫荧光或免疫组织化学对肾活检组织进行染色和/或质谱方法来鉴定靶抗原；第二步是寻找可以利用的靶抗原来指导潜在的疾病或相关病症。同时，在诊疗过程中，KDIGO指南建议仍需要考虑肾脏活检的指征：eGFR下降、血清异常或对免疫治疗无反应。尤其是尽管PLA2R转阴，eGFR持续性下降者[6]。

梅奥诊所关于MN的最新共识报告建议根据患者基本信息（人口学特征、用药、补充剂）、病理特征（肾脏病理、靶抗原）、血清学改变（抗体、感染）、疾病史、肾脏影像学特征等综合评估，最终对MN进行诊断和分型（图7）。

图7. 梅奥诊所共识对MN的最终诊断与分类建议[5,6]

总结

MN是成人肾病综合征的主要病理类型之一。近年来，人类对MN的认识取得了突破性进展，尤其是新型靶抗原及相应抗体的发现，对疾病的病因、诊断、治疗、预后等方面都产生了深远的影响。治疗方面，新型生物制剂陆续出现，利妥昔单抗已被写入指南，作为一线用药治疗MN。让我们共同努力，做好肾脏病相关管理！

专家简介

李德天 教授

中国医科大学附属盛京医院

教授、博导 

中华医学会肾脏病分会10、11届委员

中国医师协会肾脏病分会2、3、4届委员

中国医院协会血液净化中心管理分会委员

中国非公医疗协会肾脏病透析专委会常委

中国研究型医院学会肾脏病专委会常委

中国医药教育协会临床肾脏病学专委会常委

中国药学会药物临床研究会常委

中国医促会血液净化与工程技术分会副主任委员

沈阳市肾脏医师学会主任委员

担任多家杂志编委，常务编委

主要从事血液净化及肾小球疾病的临床诊治工作

国内外发表论文200多篇，参编指南及论著多部

参考文献：

1.Avasare R, Andeen N, Beck L. Novel Antigens and Clinical Updates in Membranous Nephropathy. Annu Rev Med. 2024;75:219-332. 

2.Rovin BH, Adler SG, Barratt J, et al. Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4):753-779. 

3.Ronco P, Beck L, Debiec H, et al. Membranous nephropathy. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):69. Published 2021 Sep 30. 

4.北京大学医学部肾脏病学系专家组. 利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识[J]. 中华内科杂志,2022,61(3):282-290. 

5.Bobart SA, Tehranian S, Sethi S, et al. A Target Antigen-Based Approach to the Classification of Membranous Nephropathy. Mayo Clin Proc. 2021;96(3):577-591. 

6.Sethi S, Beck LH Jr, Glassock RJ, et al. Mayo Clinic consensus report on membranous nephropathy: proposal for a novel classification. Kidney Int. 2023;104(6):1092-1102.