编者按：长久以来，IgA肾病治疗一直缺乏特效药物，除支持疗法外，全身激素也是临床治疗选择之一，但全身激素用于IgA肾病的疗效一直存在争议，目前相关研究证据结果并不一致。近日，《BMC肾脏学》（BMC Nephrol）发表了挪威一项真实世界研究，通过回顾性队列分析探讨在支持治疗基础上应用全身激素能否延缓肾病进展，结果发现全身激素治疗并没有改变IgA肾病患者自诊断进展至终末期肾病（ESRD）的时间[1]。该研究为客观评估激素疗法提供了新证据，研究者也对结果进行了深入解读，现摘取重点内容以供临床参考。

01、研究背景和目的：在真实世界中评估全身激素对IgA肾病进展的影响

IgA肾病是导致中青年人群慢性肾脏病和肾衰竭的常见原因，该病机制复杂、且临床表现高度异质性，治疗充满挑战。长久以来，除ACEi/ARB等支持治疗外，IgA肾病一直缺乏明确有效的治疗方法。对于疾病高进展风险的IgA肾病患者，临床有时会应用糖皮质激素来进行治疗，但关于全身激素能否保护肾功能仍存在争议。因此，挪威研究者开展了一项回顾性队列研究，评估晚期IgA肾病患者应用全身激素的疗效和安全性。

02、研究方法：回顾性队列分析单纯支持治疗vs. 联合全身激素

研究数据来自挪威肾脏登记数据库，共纳入143例在1988~2012年期间确诊、已进展至ESRD的IgA肾病患者，对其数据进行回顾性分析。观察期从诊断性肾活检开始，直至发生ESRD（需要透析或肾移植）。按治疗方案将患者分为两组：全身激素组在支持治疗基础上联合糖皮质激素治疗6个月（n=40），非激素组仅接受支持治疗（n=103）。评估指标包括肾功能、进展至ESRD的时间和不良事件。不良事件分为无、轻度和严重，严重不良事件的定义为需要住院。

03、研究结果：不支持全身激素可延缓ESRD进展时间，且安全性堪忧

研究纳入的143例患者中79%为男性，基线特征如表1所示。总体人群中，中位诊断年龄41岁，中位蛋白尿为3.0 g/24h，中位估算肾小球滤过率（eGFR）为42 ml/min/1.73m2。诊断性肾活检发现38%患者存在新月体（>50%肾小球），36%患者肾小管萎缩或节段性肾小球硬化。诊断时，66%患者有高血压。全身激素组患者更年轻、蛋白尿更严重、更多患者存在新月体，其他基线特征两组匹配良好。

表1. 患者在诊断性肾活检时的基线特征

全身激素治疗没有延缓IgA肾病患者自诊断进展至ESRD的时间

在总体人群中，绝大多数（94%）患者均接受了RAS抑制剂治疗，自诊断中位时间5年之后所有患者均进展至ESRD。两组患者自诊断进展至ESRD的时间相似（图1，P=0.98），全身激素组中位进展时间为5年（四分位距：2~10年），非激素组中位时间也是5年（四分位距：2~9年）。

图1. 两组自诊断进展至ESRD的时间相似

在全身激素组，95%患者在起始激素治疗之前均接受了RAS抑制剂治疗。在6个月激素治疗之后，患者中位eGFR从21（四分位距：13~46）ml/min/1.73m2继续下降至20（12~40） ml/min/1.73m2，其中13%患者在激素治疗期间eGFR下降≥50%，43%患者自诊断至激素治疗结束时eGFR下降≥50%；而白蛋白尿有所改善（尿蛋白定量从5.5 g/24h减少至3.0 g/24h）。

线性回归分析显示，诊断时年龄（β=-0.079，P=0.008）和诊断时蛋白尿水平（β=-0.50，P=0.01）与延缓进展至ESRD的时间显著相关，而全身激素治疗与延缓疾病进展至ESRD的时间无关（β=0.57，P=0.60）。

此外，该研究还分析了ESRD进展时间的异质性。尽管两个治疗组的样本量差异较大，但两组患者自确诊至发展至ESRD的时间范围相似，均在0~20年不等。按照患者是在10年内还是10年后进展至ESRD进行亚组分析，两治疗组诊断时的eGFR水平也均无显著差异（均P>0.05）。

全身激素治疗组严重不良事件发生率高

大多数（88%）接受全身激素治疗的患者出现不良事件。随访中，65%报告轻度不良事件，而经历严重不良事件的患者比例高达23%，包括败血症、股骨头坏死、偏执型精神病等。

04、研究解读：全身激素治疗引争议，这种靶向新药或成为优先/替代方法

这项挪威真实世界研究发现，对于晚期、进展性IgA肾病患者，应用全身激素治疗虽可减少蛋白尿，但不能延缓自诊断进展至ESRD的时间，同时还可能导致严重不良事件。这个结果令人沮丧，也再次提醒临床医生，应谨慎权衡全身激素治疗IgA肾病的获益风险比。

全身激素疗效不明确，安全性问题不容忽视

实际上，近年来关于全身激素是否能改善肾脏结局的结果一直存在较大争议。2015年，免疫抑制疗法对比支持疗法治疗IgA肾病（STOP）的研究报道，与单纯支持治疗相比，在支持治疗基础上联合全身激素免疫抑制治疗虽可减少蛋白尿，但并不能进一步保护肾功能，即使在经过10年长期随访之后两组eGFR下降率仍相似[2]。而且，全身激素组发生感染和脓毒症等不良事件的风险明显增加[3]。两年之后TESTING研究发表，全身激素甲泼尼龙虽然表现出肾脏结局获益，但由于严重不良事件而提前终止研究[4]；随后又继续开展了较低剂量口服甲泼尼龙方案试验，结果显示对于高进展风险IgA肾病患者，全身激素可减缓肾功能下降或肾病死亡风险[5]。目前，全身激素治疗IgA肾病患者的疗效仍未明确。

最新发表的这项挪威研究与STOP研究结果相似，均未证实全身激素可延缓肾功能下降、改善肾脏结局。而且，本研究、STOP研究和TESTING研究均报告了较为严重的不良反应，值得注意的是，在全身激素治疗期间蛋白尿虽可短暂下降，但在激素逐渐减量停用几年之后该疗效并不能持续[3,5,6]。

研究者在讨论部分特别指出，该真实世界研究中，IgA肾病患者起始全身激素治疗时的中位eGFR仅为21 ml/min/1.73m2，远低于指南推荐的肾功能水平[7]，这也反映出挪威肾脏科医生对于全身激素治疗IgA肾病的认可度较低，临床起始应用非常谨慎。这一点与VALIGA研究相一致，提示在北欧地区全身激素的使用率均较低[8]。

除疗效不明确外，全身激素在安全性方面也不容忽视。本研究中88%患者报告了不良事件，近1/4（23%）患者经历了严重不良事件。这与既往研究结果相一致。基于目前证据，2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议对于已给予最佳支持治疗但肾病进展风险仍较高的IgA肾病患者，可考虑给予6个月糖皮质激素治疗，但强调应关注全身激素的安全性问题，个体化讨论激素风险和获益[7]。

肠道黏膜B细胞免疫调节剂有效安全，有望优先/替代于全身激素，为IgA肾病治疗带来新希望

近年来，IgA肾病新型治疗药物研发取得了重要进展，研究者在讨论部分对此也进行了介绍，其中特别提到肠道黏膜B细胞免疫调节剂——布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®，Nefecon）。这是目前首个被美国FDA批准用于治疗IgA肾病的对因治疗药物，III期临床研究（NefIgArd）证实其可显著改善IgA肾病患者肾功能，延缓eGFR下降，降低蛋白尿，减少血尿，且安全性良好[9]。布地奈德肠溶胶囊是第一个可改变IgA肾病疾病进程的药物，推测在真实世界中可显著延迟IgA肾病患者进展至肾衰竭的时间达12.8年[10]。

布地奈德肠溶胶囊之所以能取得优越的疗效，主要得益于其独特的对因作用机制。目前国际上公认采用“四重打击”学说来解释IgA肾病发病机制，虽然该病主要累及肾小球系膜，但肠道黏膜免疫调节异常和半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）的产生被认为是发病源头和关键所在。布地奈德肠溶胶囊通过迟释和缓释双重创新制剂工艺，精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节肠道黏膜B细胞活性，减少Gd-IgA1的生成，作用于IgA肾病发病机制的上游阶段，从而真正实现对因治疗。

最近刚刚发表的一篇德国综述在IgA肾病治疗药物最新分类中，将布地奈德肠溶胶囊作为全新一类药物 “肠道黏膜B细胞免疫调节剂”，完全区别于全身激素的“非靶向免疫抑制疗法” [11]。因此，布地奈德肠溶胶囊成分虽为糖皮质激素，但完全不同于全身激素（表2）。

表2. 布地奈德肠溶胶囊和全身激素的对比

布地奈德肠溶胶囊的问世将推动IgA肾病治疗格局发生重大改变。近期国际顶级期刊《自然》子刊Nature Reviews Disease Primers（IF=81.5）发布KDIGO指南优化后的治疗策略，推荐布地奈德肠溶胶囊优先/替代全身激素类药物用于治疗IgA肾病[12]，助力实现去激素化治疗和对因治疗。目前，布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）已在中国大陆获批上市，即将进入临床使用，造福广大患者！

速来！“保肾赋康援助项目（二期）”

在中国澳门等着您

IgA肾病疾病进展不可控，早治疗者早获益。亚洲人群IgA肾病患者疾病进展更快，基于NeflgArd研究中国亚组分析数据，有高危因素的中国IgA肾病患者仅使用支持治疗时，年eGFR下降为-10.48 mL/min/1.73m2，且肾单位损失不可逆，需要用更积极的治疗去干预，延缓进入透析或肾移植[13]。亚组分析还显示，中国IgA肾病患者可从布地奈德肠溶胶囊治疗中获益更大，显著延缓肾功能衰退达66%[13]。

在中国大陆获批上市之后，目前预计布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）将于2024年4月之后正式进入临床使用。为帮助患者解决无法持续用药以及更多患者急需用药的现状，中国初级卫生保健基金会发起了“保肾赋康援助项目（二期）”，旨在为中国大陆地区公民在中国澳门自行使用布地奈德肠溶胶囊的患者提供资金援助！符合项目援助条件的IgA肾病患者，自用1盒布地奈德肠溶胶囊，可获得30000元公益援助金（含交通、就医等）。项目开展时间为2023年12月至2024年3月，项目援助资金发放完毕，项目将自动终止。

该项目落地澳门镜湖医院，长期以来中国澳门与瑞金医院一直保持学术交流合作关系，拥有使用布地奈德肠溶胶囊的临床经验，且申请流程快捷高效，患者可尽早用药、尽早获益。对于具有进展风险的IgA肾病患者来说，时间就是生命，时间就是金钱！符合援助条件的IgA肾病患者请抓紧行动，尽快赴澳门治疗，保护肾功能刻不容缓！

参考文献

1. Rivedal M, et al. BMC Nephrol. 2024 Jan 29;25(1):42. doi: 10.1186/s12882-024-03481-6.

2. Rauen T, et al. Kidney Int. 2020;98(4):1044-1052.

3. Rauen T, et al. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2225-2236.

4. Lv J, et al. JAMA. 2017; 318: 432-442.

5. Lv J, et al. JAMA. 2022;327(19):1888-1898.

6. Seikrit C, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(10):1786-1788.

7. KDIGO Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S): S1-S276.

8. Coppo R. IgA Nephropathy from the VALIGA European Study: Differences in Treatment Approaches Within Europe. In: Tomino Y, editor. Pathogenesis and Treatment in IgA Nephropathy: An International Comparison. Tokyo: Springer Japan; 2016. p. 209-220.

9. Lafayette R, et al. Lancet. 2023;402 (10405): 859-870.

10. Jonathan B, et al. Modeling Based on NefIgArd Two-Year eGFR Total Slope Predicts Long-Term Clinical Benefit of Nefecon in a Real-World IgA Nephropathy (IgAN) Population. Presented at ASN 2023, SA-PO886.

11. Girndt M. Inn Med (Heidelb). 2024 Jan 31. doi: 10.1007/s00108-024-01665-8.

12. Stamellou E, et al. Nat Rev Dis Primers.2023 Nov 30;9(1):67. doi: 10.1038/s41572-023-00476-9.

13. Zhang H. Presented at ASN 2023 meeting.