肾医线-首页

首页 > 正文

局灶节段肾小球硬化治疗及展望

发表时间：2024-04-19 17:53:00

编者按

局灶节段肾小球硬化（FSGS）是我国肾活检病理的常见类型之一，约占肾活检病例的5%，是儿童激素抵抗肾病综合征的主要原因，可导致严重的疾病与经济负担。此次来自四川省人民医院肾内科暨肾脏病研究所的李贵森教授对FSGS的治疗及展望进行了详细的讲解，本文对此内容进行了总结，以飨读者。

成人FSGS分类

成人FSGS可以分为：①原发性FSGS：弥漫足突融合及肾病综合征；②遗传性FSGS：包括家族性、综合征性、散发性；③继发性FSGS：包括病毒性、药物诱导性，病理表现为肾小球高滤过的适应性改变、节段足突融合，临床表现为非肾病综合征范围的蛋白尿；④原因未明的FSGS（FSGS-UC）：病理表现为节段足突融合，临床表现为非肾病综合征范围的蛋白尿，且无继发原因的证据。

FSGS类型的鉴别诊断及治疗需要结合病理及临床特征（见图1）。D’Agati等[1]发现不同病理类型与治疗方法对预后影响大：采用环孢素A治疗的顶端型FSGS患者出现终末期肾脏病（ESRD）的风险最低，而使用环孢素A治疗的塌陷型FSGS患者ESRD风险最高（见图2）。Kawaguchi T等[2]研究发现无论是否使用免疫抑制剂及是否存在肾病综合征，若持续未缓解，预后均差。

图1. FSGS的鉴别诊断及治疗

图2. 不同病理类型与治疗方法对预后影响

成人FSGS的治疗

对成人原因不明的FSGS（FSGS-UC）或继发性FSGS，不应当使用免疫抑制剂。对原发性FSGS，推荐大剂量口服糖皮质激素作为一线免疫抑制治疗。

原发性FSGS起始治疗中糖皮质激素的建议剂量方案如下：

①起始剂量：大剂量糖皮质激素治疗：强的松单剂每日1 mg/kg（最大80 mg）或隔日2 mg/kg（最大120 mg）。

②大剂量糖皮质激素治疗疗程：继续高剂量糖皮质激素治疗至少4周，直到完全缓解，或最多16周，以较早者为准。在大剂量治疗16周前，可能缓解患者的蛋白尿会有一定程度的减少。如果蛋白尿持续且无缓解，尤其是在有副作用的患者中，可能没有必要坚持大剂量糖皮质激素治疗到16周。

③糖皮质激素减量：如果迅速达到完全缓解，继续大剂量糖皮质激素治疗2周或蛋白尿消失后，以时间较长者为准。每1~2周减少5 mg强的松，以完成6个月的总疗程。如果在大剂量糖皮质激素治疗后8至12周内部分缓解，则继续治疗至16周，以确定蛋白尿是否会进一步减少并完全缓解。此后，每1~2周减少5 mg强的松，以完成6个月的总疗程。如果患者证明对类固醇有抵抗或出现显著毒性，应迅速减少糖皮质激素到耐受剂量，并应考虑使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）等替代免疫抑制治疗。

钙调磷酸酶抑制剂起始治疗的建议剂量方案如下：

①起始剂量：环孢素3~5 mg/kg/d或他克莫司0.05~0.1 mg/kg/d，分2次给药。可测量靶谷浓度以最小化肾毒性。环孢素靶谷浓度：100~175 ng/ml；他克莫司靶谷浓度：5~10 ng/ml

②确定CNI疗效的疗程：至少4~6个月后，在考虑患者对CNI治疗产生耐药性之前，应继续使用环孢素或他克莫司，剂量应达到目标剂量。

③CNI治疗总疗程：在部分或完全缓解的患者中，环孢素或他克莫司的剂量应在达到目标浓度的情况下持续至少12个月，以尽量减少复发。环孢素或他克莫司的剂量可在6~12个月的疗程内缓慢减少，如可耐受。

④如果eGFR持续下降到<30 ml/（min·1.73m2），则停止环孢素或他克莫司。

对于不能耐受或禁用CNI的患者，缺乏任何特定替代药物的有质量的证据。霉酚酸酯和大剂量地塞米松、利妥昔单抗和ACTH可被考虑。治疗需要个性化，并取决于药物和资源的可用性，以及进一步治疗的益处和免疫抑制不良反应的风险。患者应被转诊到具有适当专业知识的专业中心，并应评估是否适当使用替代治疗药物或停止进一步的免疫抑制。

患者复发后，既往患有激素敏感原发性FSGS且复发的成年人可采用与复发性MCD成年人相同的方法进行治疗。

关于FSGS移植后复发的机制，Shirai Y等研究发现循环抗nephrin抗体可能是循环因子之一，参与移植后复发FSGS的发病，与促进nephrin磷酸化相关。FSGS复发是移植物失功的主要原因之一，复发的危险因素包括：年轻起病、白人、先前FSGS复发，原发性FSGS的复发是循环通透因子所致，治疗方式主要包括血浆置换和B细胞清除治疗。

遗传性FSGS的治疗主要为优化支持治疗，进展到CKD5期可以考虑移植或者透析。

FSGS的治疗进展

Wheeler DC等[3]研究发现达格列净组患者较安慰剂组的慢性eGFR下降斜率更低。但样本量相对较小，终点事件无显著差异。

ETA和AT1受体双重拮抗剂Sparsentan的Ⅱ期临床试验[4]结果显示Sparsentan组较厄贝沙坦组UP/C（尿蛋白/肌酐）下降幅度更大（见图3）。Sparsentan组和厄贝沙坦组分别有28%和9%的患者达到了FSGS部分缓解终点。治疗8周后，两种治疗方法的eGFR均稳定。

图3. Sparsentan治疗组及厄贝沙坦组UP/C变化情况

M.N.Rheault等[5]研究发现，sparsentan组蛋白尿缓解比例显著高于厄贝沙坦组。在随访第108周时，尽管sparsentan组肾衰的比例减少，但组间肾脏复合终点无显著差异（图4）。

图4. Sparsentan治疗组及厄贝沙坦组终点事件风险比较

DMX-200是一种C-C趋化因子受体2型（CCR2）拮抗剂，可用于FSGS使用ARB的辅助治疗。最新公布的数据显示在充分接受厄贝沙坦治疗的FSGS患者中，DMX-200联合治疗的安全性和耐受性好。与安慰剂相比，86%出现了蛋白尿下降，平均下降29%，29%的患者尿蛋白下降>40%。美国FDA和欧洲EMA已经批准DMX-200作为FSGS治疗的孤儿药，并且正在开展Ⅲ期临床试验[6]。

Genovese G等[7]研究发现，在非裔美国人中，FSGS和高血压导致的终末期肾病与22号染色体上载脂蛋白L1 （APOL1）基因的两个独立序列变异相关。Williams WW等[8]报道inaxaplin在FSGS患者中的Ⅱa期研究结果，这些患者具有编码APOL1基因的两个危险等位基因。变异APOL1是锥虫分解因子1和2 中的锥虫分解毒素。在致病性锥虫中，变异APOL1通过其孔促进氯离子进入溶酶体的通量增加，导致渗透性肿胀和溶酶体破裂，从而引起锥虫溶解。这种锥虫酶解机制被认为类似于apol1介导的足细胞损伤，后者会增加蛋白尿肾病的风险。Egbuna等[9]研究发现，inaxaplin选择性地抑制体外APOL1通道功能，并减少小鼠模型中的蛋白尿。16例参与者参加了Ⅱa期研究，其中13例接受inaxaplin治疗并达到依从性阈值，这些患者第13周尿蛋白与肌酐比值较基线下降47.6%。该药可能是APOL1风险突变（如G1和G2）个体肾脏病变精准治疗的重要突破，需要进一步进行临床研究。

小结

FSGS是我国肾活检病理的常见类型之一，不同病理类型与治疗方法对预后影响大。对成人原因不明的FSGS或继发性FSGS，不应当使用免疫抑制剂。对原发性FSGS，推荐糖皮质激素作为一线免疫抑制治疗。若患者对类固醇有抵抗或出现显著毒性，应考虑使用CNI等替代治疗。患者复发后，激素敏感的原发性FSGS可采用与复发性微小病变肾病相同的方法治疗。遗传性FSGS主要予以优化支持治疗或者移植。目前的研究显示达格列净、Sparsentan、DMX-200及inaxaplin可能能够降低FSGS蛋白尿、改善预后。

专家简介

李贵森教授

电子科技大学附属四川省人民医院
肾脏内科主任