编者按

肾损伤是多发性骨髓瘤（MM）的常见合并症，初诊MM患者中20%~40%出现肾损伤，2%~4%需肾脏替代治疗，影响患者生存质量。所有MM患者均应评估是否存在肾损伤及其严重程度。MM肾损伤临床病理表现复杂多样，轻链管型肾病在临床表现典型时一般不需肾活检即可诊断，余患者应尽可能行肾活检明确诊断。为提高临床医师对MM肾损伤的认识，协助规范化诊断和治疗，国内血液病学和肾脏学专家特制订《多发性骨髓瘤肾损伤诊治指南（2024版）》（以下简称“指南”）。指南详细列出了治疗MM的主要药物在肾损害时的减量原则，并指出自体造血干细胞移植（ASCT）及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在中度肾损伤患者有较好的耐受性及有效性。

一、MM肾损伤的诊断

（一）肾损伤评估及检测项目

所有MM患者均应在诊断和疾病评估时进行肾损伤的评估，实验室检查可辅助鉴别潜在的肾损伤原因，检测项目详见表1。

表1. MM肾损伤的检测项目

（二）诊断标准

国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于MM肾损伤诊断与管理的推荐中，症状性MM肾损伤定义为：由MM导致的血清肌酐>177 μmol/L（2 mg/dl）或肌酐清除率<40 ml/min。上述诊断标准仅限于轻链管型肾病，其他类型常需要经过肾穿刺活检确诊。对肾功能稳定的MM患者，推荐基于血清肌酐检测并应用慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）或肾脏病饮食改良试验（MDRD）公式估算的肾小球滤过率（eGFR），并依据2013年改善全球肾脏疾病预后组织（KDIGO）制订的CKD指南进行分期。对肾功能急剧减退的MM患者，参照2012年KDIGO指南进行AKI诊断和分期。

（三）鉴别诊断

MM肾损伤还需与意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）合并其他肾脏病进行鉴别，后者除不伴有MM临床表现以及不符合MM的血液学诊断标准外，肾脏的损伤表现亦与单克隆免疫球蛋白无关，肾活检可明确诊断。

推荐意见1

对MM肾损伤患者推荐进行CKD或AKI分期评估肾损伤程度（未分级）。

二、MM肾损伤的肾活检指征

MM肾损伤最常见的病理类型是轻链管型肾病，临床表现典型时一般不需肾活检即可做出初步诊断。当患者存在以下情况时建议肾活检：（1）尿液检查显示以肾小球损伤为主，如出现畸形红细胞尿、明显的白蛋白尿；（2）MM血液学平稳或缓解时出现AKI，或出现与轻链管型肾病不相关的AKI；（3）怀疑存在除MM外的肾脏病。近期有研究显示对于轻链管型肾病，肾脏病理中管型数量和肾小管间质慢性病变的程度可作为肾脏预后的独立指标，且约20% MM肾损伤者为两种以上的肾脏病理类型并存。

推荐意见2

建议无肾活检禁忌证患者尽可能行肾活检明确诊断（未分级）。

三、MM肾损伤的治疗

（一）MM治疗

1.支持治疗

推荐意见3

对于所有MM肾损伤患者均需给予支持治疗，应进行充分水化（B级推荐），但需要注意评估患者容量状态。

MM肾损伤患者优先选择地舒单抗纠正高钙血症（肌酐清除率≥30 ml/min时为B级推荐），但缺乏在肌酐清除率<30 ml/min时的用药证据。

2. MM的治疗药物剂量调整

来那度胺、美法仑在肾损伤患者中需要根据肌酐清除率进行剂量调整，伊沙佐米仅在肌酐清除率<30 ml/min者需调整剂量，具体药物剂量调整方案见表2。阿霉素、环磷酰胺、硼替佐米、沙利度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗、伊沙妥昔单抗、维奈托克不需要依据肾功能调整剂量。

表2. 肾损伤时MM治疗药物剂量调整

推荐意见4

卡非佐米在肾损伤患者安全有效，无需进行剂量调整（肌酐清除率≥15 ml/min为A级推荐，肌酐清除率<15 ml/min为B级推荐），但需注意卡非佐米潜在的肾毒性。硼替佐米（A级推荐）、沙利度胺（A级推荐）、泊马度胺（在肌酐清除率≥45 ml/min为A级推荐，肌酐清除率<30 ml/min为B级推荐）、达雷妥尤单抗（A级推荐）、伊沙妥昔单抗（A级推荐）、维奈托克（D级推荐）不需要依据肾功能调整剂量。来那度胺需要根据肌酐清除率进行剂量调整（B级推荐）。

对于MM肾损伤患者，在使用沙利度胺、来那度胺及泊马度胺等免疫调制剂类药物时，需注意药物使用引起的高钾血症和高凝状态；长期使用硼替佐米、卡非佐米及沙利度胺等药物时需要关注神经毒性及心肌毒性（未分级）。

3.不同药物组合在MM肾损伤中的疗效

推荐意见5

在诱导治疗中使用地塞米松40 mg连续4 d（≥75岁地塞米松20 mg连续4 d），间隔4 d后再次使用，连续使用3次；之后可根据方案进行治疗（B级推荐）。首选含有硼替佐米方案（A级推荐），含硼替佐米的三药方案可能优于两药方案（C级推荐），伊沙佐米4 mg联合来那度胺-地塞米松（Rd）在肌酐清除率≥30 ml/min安全（A级推荐），肌酐清除率<30 ml/min需将伊沙佐米起始剂量减至3 mg（B级推荐）。达雷妥尤单抗（Dara）为基础的方案在NDMM伴肾损伤患者中安全有效［B级推荐，包括Dara-VMp（硼替佐米+美法仑+泼尼松）及Dara-VTd（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）在肌酐清除率>40 ml/min、Dara-Rd在肌酐清除率>30 ml/min时]。

PVD（泊马度胺+硼替佐米+地塞米松）、KRD（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）在RRMM肌酐清除率30~60 ml/min患者中安全有效（B级推荐），达雷妥尤单抗（Dara）为基础的方案在RRMM伴肾损伤患者中安全有效［B级推荐，包括Dara-Vd（硼替佐米+地塞米松）、Dara-Kd（卡非佐米+地塞米松）、Dara-Rd（来那度胺+地塞米松）、Dara-Pd（泊马度胺+地塞米松）在中度肾功能损伤时]。

4.自体造血干细胞移植

推荐意见6

ASCT可以安全用于伴有肾损伤MM的治疗（B级推荐）。推荐采用美法仑进行MM患者的预处理（B级推荐），剂量推荐140 mg/m2或200 mg/m2（C级推荐）。

5.嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

推荐意见7

MM肾损伤患者可进行CAR-T治疗（C级推荐）。

（二）MM肾损伤的治疗

MM肾损伤根据病程可分为AKI及CKD。对于MM肾损伤，无论临床表现为AKI还是CKD，以及何种病理类型，首先需要针对病因进行治疗，即控制原发病MM，减少血清游离轻链的生成。AKI是MM的急症情况，应根据尿量及肾功能变化等尽快进行诊断及处理。CKD患者如进展至终末期肾病，在治疗原发病同时需要肾脏替代治疗。

1.急性期的血液净化治疗

推荐意见8

血液净化治疗联合化疗可能会降低MM患者透析依赖率（C级推荐）。高截留量透析（HCO-HD）与高通量透析（HFHD）在治疗开始后3个月时的透析依赖率改善无显著差异（B级推荐）

2.终末期肾病的肾脏替代治疗

约2%~12%的MM肾损伤患者进展为终末期肾病，需要维持性肾脏替代治疗。肾脏替代治疗的方式首选血液透析，也可行腹膜透析。对于治疗后或造血干细胞移植成功且达到严格的血液学完全缓解的患者，可考虑进行肾移植。

3.MM肾损伤的疗效评估标准

MM患者的血液学缓解标准参考IMWG疗效标准（2016），分为传统的疗效标准和微小残留病变（MRD）标准；肾脏缓解标准见表3。

表3. MM肾损伤治疗的肾脏缓解标准

总结

MM肾损伤患者诊治需要多学科协作，尽管在部分临床研究中探讨了不同治疗方法对MM肾损伤患者血液及肾脏的疗效，但是何为最佳治疗方案，尤其在复发难治性多发性骨髓瘤中何为最佳治疗方案仍有待进一步的探讨。

参考文献：中国医师协会血液科医师分会, 中国老年医学学会血液学分会, 中国研究型医院学会肾脏病学专委会. 中华内科杂志, 2024, 63(4): 343-354.