慢性肾脏病（CKD）是一种进展性疾病，目前肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂已被多项循证证据证实可在早期延缓CKD进展，并被多项权威指南列入CKD一线治疗推荐[1,2]。然而关于RAAS抑制剂在晚期CKD的肾脏获益目前尚无统一结论。本文中，吉林大学第一医院肾内科许钟镐教授介绍了RAAS抑制剂在CKD中的应用，并重点讨论了晚期CKD应用RAAS抑制剂的循证依据。

1. RAAS抑制剂应用现状

RAAS系统的过度激活是CKD发病最主要的病理生理途径之一，抑制RAAS系统的过度激活是目前临床上治疗CKD的主要手段之一[2,3]。ACEI/ARB是应用最多的RAAS抑制剂，可通过血流动力学效应和非血流动力学效应两种机制改善肾脏和心脏功能。目前，在临床上，血肌酐值<265 μmol/L（3 mg/dl）的CKD患者在排除禁忌证后可应用ACEI/ARB。同时，对于已接受透析治疗的CKD患者，ACEI/ARB不仅能保护残余肾功能，更可防治心血管并发症，也建议应用。然而，对于血肌酐值>265 μmol/L的非透析CKD患者是否可继续应用ACEI/ARB，目前认识尚不一致，仍有争议。

2. ONTARGET研究：RAAS抑制剂临床处方如何选择？

ACEI/ARB类药物在应用时的处方选择也是临床关注重点。既往众多临床研究已经证明ACEI类药物可以降低高危人群的心血管事件，但15％～25％的患者对ACEI不能耐受。而对同样作用于RAAS系统的ARB类药物，其在心血管保护方面是否和ACEI类药物一样有益？是否能替代ACEI？ACEI和ARB两药的联用是否会更加优越？对于不能耐受ACEI的患者，ARB的疗效和耐受性如何？ONTARGET研究对此进行解答[4]。

ONTARGET研究是一项国际多中心、随机、双盲、平行、对照研究，共40个国家733个研究中心参与，纳入年龄＞55岁，无心功能不全证据的心血管病高危患者。研究患者经单盲磨合期后随机分配进入三组：雷米普利10 mg/d组（8576例患者）、替米沙坦80 mg/d组（8542例患者）或两种药物联合使用组（8502例患者）。

研究结果提示，替米沙坦在减少心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和心力衰竭住院的复合终点（主要终点）方面的作用不劣于雷米普利。替米沙坦表现出比雷米普利更好的耐受性。两药联合应用并不优于雷米普利单药治疗，且两药联用增加了不良事件如低血压、晕厥和肾功能不全的发生率。对其他的ARB类药物，暂时尚没有类似的证据。对于心血管高危患者，由于ACEI在这方面应用上具有更多临床证据，应用更为广泛，建议应首选ACEI，对于不能耐受ACEI的患者，可考虑使用ARB如替米沙坦来替代ACEI。

3. RAAS抑制剂在晚期CKD患者中应用探索

2006年NEJM发表的由南方医科大学侯凡凡院士牵头开展的“贝那普利在中晚期肾功能不全患者的疗效与安全性随机对照研究”中，首次确认了贝那普利在中晚期慢性肾脏病（CKD）患者中具有肾脏保护作用[5]。该研究共筛选468例非糖尿病肾病患者，根据肌酐分为早期CKD与晚期CKD组。各组在磨合期后随机给予贝那普利（112例）或安慰剂（112例）治疗。

研究结果发现，在晚期CKD组中，有44例接受贝那普利治疗的患者以及65例接受安慰剂治疗的患者达到了主要终点（41% vs. 60%，P=0.004），提示在晚期CKD组中，贝那普利可以改善预后（图1）。即使所有患者均接受相同剂量的贝那普利，晚期CKD组患者的肾脏预后还是比早中期CKD组患者差（P=0.003）。在晚期CKD组中，与安慰剂相比，贝那普利治疗导致主要终点风险总体降低43%（P=0.005），在调整平均动脉压差异后，风险仍降低40%，差异仍然显著（P=0.009）。主要终点的个体成分意向性分析结果表明，接受贝那普利治疗的患者血清肌酐水平翻倍的风险比接受安慰剂治疗的患者低51%（P=0.02）; 此外,贝那普利还使发生终末期肾脏病的风险降低了40%（P=0.02）。

图1. 贝那普利治疗晚期CKD的疗效探究主要终点分析

在安全性终点上，晚期CKD组中有1例使用贝那普利的患者死于肺炎，该患者的最后一次测量显示血压控制良好（120/80 mmHg），血钾水平正常。两组之间以及晚期CKD组的两个亚组之间的非致死性心血管事件数量无显著差异，且其他不良事件发生率也相似。晚期CKD组有11例（5%）患者出现高钾血症，其中8例通过饮食调整、同时使用利尿剂、优化酸碱平衡等措施成功治疗，其余3例患者退出了研究。晚期CKD组接受贝那普利治疗的患者随访时血清钾水平高于安慰剂组（P=0.001），但差异从未超过0.5 mmol/l（图2）。

图2. 贝那普利治疗晚期CKD的安全性探究主要终点分析

研究最终得出结论，贝那普利联合传统的抗高血压治疗，可以为非糖尿病肾病的晚期CKD患者提供肾脏保护作用。对于血清肌酐水平超过3.0 mg/dl（266 μmol/l）的非糖尿病肾病患者，在常规降压治疗方案中加入贝那普利是可以接受的。

另一方面，尚未进入肾脏替代治疗的晚期CKD患者是否应用RAAS抑制剂，目前学术界仍有争议。英国伯明翰大学开展了一项中位随访时间为3年，纳入了英国39个医疗中心的多中心、随机、开放标签临床试验，以评估对晚期、进展性的CKD患者停用RAAS抑制剂是否会增加或者稳定患者的eGFR[6]。研究结果显示，3年后，在接受随机分组的411例患者中，eGFR的最小二乘平均值（±SE）在停药组为12.6±0.7 ml/（min·1.73m2），在继续组为13.3±0.6 ml/（min·1.73m2）（两组间差异为-0.7；95%置信区间[CI]为：-2.5~1.0; P=0.42），虽然组间差异没有统计学意义，但是这一差异提示继续使用RAAS抑制剂组有较好预后的趋势（图3）。

图3. 英国伯明翰大学研究主要终点分析结果

亚组分析中，根据糖尿病类型、平均动脉压、年龄、尿蛋白肌酐比以及eGFR进行亚组分析，没有观察到有异质性的结果（图4）。但是，在糖尿病的亚组分析中，2型糖尿病患者继续应用RAAS抑制剂有着预后更佳的趋势，而1型糖尿病患者停止应用RAAS抑制剂则有着预后更佳的趋势，提示1型糖尿病肾病和2型糖尿病肾病的治疗方式可能需要进行区别。

图4. 英国伯明翰大学研究主要结局亚组分析结果

安全性终点上，共有490例严重不良事件，停止使用RAAS抑制剂与继续使用RAAS抑制剂两组间的患者数量相似。严重不良心血管、血管和心力衰竭事件的数量在两组中也相似。随机分组后约15个月，停药组报告了1例疑似严重不良反应，考虑为可能出现了短暂性脑缺血发作。

研究得出结论，在晚期、进展性CKD患者中，无论是总体上，还是根据年龄、CKD的严重程度、蛋白尿的水平、是否存在糖尿病或血压高低进行的亚组分析，都提示是否继续使用RAAS抑制剂与患者eGFR的长期下降速率之间没有确切的临床相关性，但是继续应用RAAS抑制剂组有着更好预后的趋势。

目前研究的局限性在于，中国团队的研究纳入人群全部为中国人群，并且没有纳入糖尿病肾病患者，而伯明翰大学团队的研究纳入的人群为英国国家肾脏登记处的患者，非白裔人群严重缺乏。因此，需要开展针对多种群的更大范围的临床试验来进一步探究RAAS抑制剂对晚期CKD患者的肾脏保护作用。

结语

RAAS抑制剂在晚期CKD患者中的应用，虽然针对不同人群，不同原发疾病的研究结果尚有争议，但是RAAS抑制剂在提供肾脏保护作用、改善患者预后方面仍然展现出了良好的潜力。

专家简介

许钟镐 教授

吉林大学第一医院

吉林大学第一医院肾脏内科主任、教授、博士生导师

中华医学会肾脏病学分会委员

中国医师协会肾内科医师分会常务委员

在国际知名刊物上发表了业内价值较高的系列论文，承担多项国家级、省部级科研项目，获科技成果及医疗成果奖多项

参考文献

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1、Siamopoulos KC, Kalaitzidis RG. Inhibition of the renin-angiotensin system and chronic kidney disease. Int Urol Nephrol. 2008;40（4）:1015-1025. 

2、Mancia G, De BG, Dominiczak A, et al.2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension （ESH） and of the European Society of Cardiology （ESC）. J Hypertens. 2007; 25:1105–1187

3、Willenheimer R, Dahlof B, Rydberg E et al. AT1-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. Eur Heart J. 1999; 20:997–1008

4、ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358（15）:1547-1559. 

5、Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency. N Engl J Med. 2006;354（2）:131-140.

6、Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, et al. Renin-Angiotensin System Inhibition in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022;387（22）:2021-2032.