编者按

轻度认知障碍(MCI)和认知障碍症在血液透析(HD)患者中更为普遍。尽管脑脊液淀粉样蛋白β（Aβ）和tau蛋白已被证明是诊断普通人群阿尔茨海默病的有效生物标志物，但血浆Aβ和tau蛋白在诊断HD患者认知障碍中的作用尚不清楚。复旦大学附属华山医院肾内科陈旭娇等对此进行了探索，本文与读者分享这一研究成果。

认知功能受损的定义为对某些认知功能的破坏，包括轻度认知障碍（MCI）和认知障碍症（Dementia）[1]。认知障碍症也曾被命名为痴呆症，其患病人数会随着年龄的增长而增加，目前全球有超过5500万人患有此病[2]。中国是世界上痴呆患者人数最多的国家，中国老年人患者超过1507万人，占全球患者的近四分之一。

认知障碍有很多风险因素，包括衰老、糖尿病、高血压。慢性肾脏病（CKD）是MCI和认知障碍症最强的独立危险因素之一。研究表明，MCI的患病率随着eGFR的降低而增加。CKD、血液透析和腹膜透析患者MCI的患病率远高于社区健康成人。

腹膜透析患者认知受损的机制很复杂有很多学说假设，假设之一是β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的沉积导致脑淀粉样蛋白斑块和缠结的形成，最终导致认知障碍。

正常情况下，大脑中的 Aβ 和 tau 蛋白以及其他毒素主要通过血脑屏障 （BBB） 被清除。随着年龄的增长或由尿毒症毒素引起的血脑屏障破坏，血液透析（HD）患者血脑屏障破坏导致Aβ和tau或其他毒素在大脑中的积累。贫血、慢性免疫和炎症等其他CKD相关因素也与认知障碍有关[3]。

该类疾病早期检测方法，在临床上常用的有蒙特利尔认知评估（MoCA）和简易精神状态检查（MMSE），都是检测MCI和认知障碍症的经典方法。客观生物标志物检测包括脑脊液中的 Aβ和tau蛋白等，但是这一检测方法是侵入性操作且价格较为昂贵，从临床角度，急切需要有血液生物标志物的检测。然而，目前并没有广泛认可的血液生物标志物用于诊断认知障碍症，在接受血液透析的患者中更是如此。

有研究认为，Aβ和tau蛋白可能从大脑“泄漏”到外周循环系统。血液透析患者血浆Aβ和tau的积累以及血脑屏障通透性的增加可能使血浆Aβ和tau成为诊断认知障碍的生物标志物，比一般人群更敏感。

为探索血浆Aβ和tau在诊断HD患者认知障碍中的作用，复旦大学附属华山医院肾内科陈旭娇等开展了一项多中心横断面研究[4]。该研究入组311例在上海三家医院（上海华山医院，静安区中心医院，上海第五人民医院）接受血液透析的患者。所有患者都完成了蒙特利尔认知评估基础量表 （Montreal Cognitive Assessment-Basic，MoCA-B）。研究接下来对认知功能正常和认知障碍症并接受血液透析患者的血清蛋白质组进行比较。使用单分子阵列方法测量血浆Aβ42、Aβ40和总tau蛋白。

所纳入的311例接受血液透析的患者平均年龄63岁，55%为男性。MoCA-B区分MCI和正常认知的最佳临界值为24分，曲线下面积为0.94。血清蛋白质组学分析显示，与阿尔茨海默病相关的神经退行性通路在接受血液透析的认知障碍症患者中富集。MCI和认知障碍症患者的血浆Aβ42/Aβ40比值显著降低，同时发现血浆Tau蛋白和Aβ42/Aβ40比值与接受血液透析治疗的患者认知功能密切相关（图1）。经过调整年龄、性别和教育水平后，研究人员发现血浆Aβ42/Aβ40比值与认知功能独立相关。随后研究者利用ROC曲线来进一步检验了 Aβ42/Aβ40比值和Tau蛋白在诊断血液透析患者认知功能受损中的有效性，通过敏感度和特异性分析发现血浆Aβ42/Aβ40比值是诊断MCI和认知障碍症最有价值的生物学指标（图2）。

图1.血浆Aβ、tau蛋白水平与认知功能之间的关系

图2.ROC曲线评估Aβ42/Aβ40和Tau蛋白在诊断中的有效性

小结

在接受血液透析的患者中，轻度认知障碍（MCI）和认知障碍症（Dementia）较为普遍。复旦大学附属华山医院研究人员得出研究结论：血浆Aβ42/Aβ40比值可能是区分血液透析人群正常认知、MCI和痴呆的潜在生物标志物。希望在未来能有更多的RCT研究去探索这一指标在血液透析患者认知障碍临床诊断中的价值。

参考文献：

1.Petersen RC, Lopez O, Armstrong MJ, et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018 Jan 16;90(3):126-135

2.GBD 2016 Dementia Collaborators. Global, regional, and national burden of Alzheimer's disease and other dementias, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019 Jan;18(1):88-106.

3.Viggiano D, Wagner CA, Martino G,et al. Mechanisms of cognitive dysfunction in CKD. Nat Rev Nephrol. 2020 Aug;16(8):452-469.

4.Chen X, et al. Plasma Aβ42:Aβ40 ratio as a biomarker for cognitive impairment in haemodialysis patients: a multicentre study. Clin Kidney J. 2023 Jul 19;16(11):2129-2140.