概述：肾小管酸中毒（RTA）是由于各种病因导致肾脏酸化功能障碍引起的以阴离子间隙（AG）正常的高氯性代谢性酸中毒为特点的临床综合征，其临床特征为高氯性代谢性酸中毒，水、电解质紊乱，可有低钾血症或高钾血症、低钠血症、低钙血症及多尿、多饮、肾性佝偻病或骨软化症、肾结石等。按部位和机制临床上分为4型：远端肾小管性酸中毒（I型，即dRTA），近端肾小管性酸中毒（Ⅱ型，即pRTA），混合型肾小管性酸中毒（Ⅲ型RTA），高血钾型肾小管性酸中毒（Ⅳ型RTA）。部分RTA患者虽已有肾小管酸化功能障碍，但是临床尚无酸中毒表现，它们被称为不完全性RTA。

一

肾小管酸中毒的病因

（1）远端肾小管酸中毒

dRTA根据病因分为原发性和继发性：原发性为远端肾小管先天性功能缺陷，常与遗传有关；继发性可见于多种疾病，其中以干燥综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、肝炎病毒感染和肾盂肾炎较为多见，此外以马兜铃酸为代表的肾毒性药物也是引起继发性RTA的重要原因。

遗传性dRTA以往未受到重视，随着分子生物学理论和技术的发展，多种与dRTA相关的基因及其突变被陆续报道。目前已明确的遗传性dRTA的致病基因包括：①SLC4A1基因，编码Cl--HCO3-交换体（即κAE1），多数表现为常染色体显性遗传，少数亦表现为常染色体隐性遗传；该基因突变同时可引起遗传性球形红细胞增多症。②ATP6V1B1和ATP6V0A4基因，分别编码H+-ATP酶的B1和α4亚单位，其突变除能导致常染色体隐性遗传dRTA，还可导致感音神经性耳聋[1]。

（2）近端肾小管酸中毒

pRTA由近端肾小管重吸收HCO3-功能障碍导致。根据病因可分为原发性和继发性。原发性者为遗传性近端肾小管功能障碍，多为常染色体隐性遗传，与基底侧的Na+-HCO3-协同转运蛋白（NBCe1）的突变相关。继发性者见于各种获得性肾小管间质病变，最常见的病因为药物性，如乙酰唑胺、异环磷酰胺、丙戊酸、抗反转录病毒药物（如阿德福韦、替诺福韦）等，其他病因有如Lowe综合征、糖原累积症等系统性遗传性疾病及重金属中毒、维生素D缺乏、多发性骨髓瘤及淀粉样变等获得性疾病。但继发性pRTA多合并Fanconi综合征，单纯表现为继发性pRTA的少见[2]。

（3）混合性肾小管酸中毒

混合性肾小管酸中毒的特点是同时存在Ⅰ型和Ⅱ型RTA。因此其高血氯性代谢性酸中毒明显，尿中同时存在HCO3-的大量丢失和氨排出减少，症状较严重。可以由碳酸酐酶Ⅱ突变导致，为常染色体隐性遗传。

（4）Ⅳ型肾小管酸中毒

Ⅳ型RTA是由于醛固酮分泌绝对不足或相对减少（肾小管对醛固酮反应减弱），导致集合管排出H+及K+同时减少从而发生高血钾和高氯性AG正常的代谢性酸中毒。

二

临床表现和诊断[3,4]

1、I型（远端）肾小管酸中毒

（1）临床表现

一般表现：代谢性酸中毒和血钾降低可以使dRTA患者出现多种临床表现。最常见的临床表现包括乏力、夜尿增多、软瘫和多饮多尿。低血钾严重者可致呼吸困难和呼吸肌麻痹。

肾脏受累的表现：dRTA长期低血钾可导致低钾性肾病，以尿浓缩功能障碍为主要特征，表现为夜尿增多，个别患者可出现肾性尿崩症。dRTA时肾小管对钙离子重吸收减少，从而出现高尿钙，容易形成肾结石和肾钙化。

骨骼系统表现：酸中毒时肾小管对钙离子重吸收减少，患者出现高尿钙，低血钙，继发甲状旁腺功能亢进，导致高尿磷，低血磷。故dRTA患者长期的慢性代谢性酸中毒及钙磷代谢紊乱可以累及骨骼系统。儿童可表现为生长发育迟缓、佝偻病等；成人可以表现为骨痛、骨骼畸形、骨软化或骨质疏松。

（2）实验室检查

尿常规、血尿同步测电解质、尿酸化功能试验、影像学检查、阴离子间隙计算、氯化铵负荷试验。

（3）诊断

根据患者病史、临床表现、相关肾小管功能及尿酸化功能检查即可诊断dRTA，排除其他引起低钾血症的疾病及继发性因素。

①AG正常的高氯性代谢性酸中毒；

②可伴有低钾血症（血钾<3.5 mmol/L）及高尿钾（当血钾<3.5 mmol/L时，尿钾>25 mmol/L）；

③即使在严重酸中毒时，尿pH也不会低于5.5（尿pH>5.5）；

④尿总酸（TA）和NH4+显著降低（尿TA<10 mmol/L，NH4+<25 mmol/L）；

⑤动脉血pH正常，怀疑有不完全性dRTA作氯化铵负荷试验（酸负荷试验，有肝病时改为氯化钙负荷试验），如血pH和二氧化碳结合力明显下降，而尿pH>5.5为阳性，有助于dRTA的诊断。

2、Ⅱ型（近端）肾小管酸中毒

（1）临床表现

pRTA主要表现为AG正常的高血氯性代谢性酸中毒。由于尿钾排出增加，故低钾血症常见，伴有多尿、烦渴、多饮等。长期慢性高血氯性代谢性酸中毒，可导致小儿营养不良与生长发育迟缓，成人可表现为骨密度降低。与dRTA不同，由于远端小管酸化功能正常，pRTA患者的尿pH可以维持正常，甚至在严重代谢性酸中毒的情况下，尿pH可降至5.5以下。继发性pRTA的患者多数还可合并Fanconi综合征的表现，如肾性糖尿、肾性氨基酸尿等。由于pRTA患者无高尿钙，因此肾结石或者肾钙化的发生率低。

（2）诊断

出现AG正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症，尿液HCO3-增多，可滴定酸和NH4+正常，尿pH常<5.5，Ⅱ型RTA诊断即成立。如果同时出现范可尼综合征（肾性糖尿、氨基酸尿及磷酸盐尿），则更支持诊断。

对不完全性Ⅱ型RTA应做碳酸氢盐重吸收试验，给予碳酸氢钠后患者尿HCO3-排泄分数>15%即可诊断。

3、Ⅲ型（混合型）肾小管酸中毒

Ⅲ型RTA较少见，它兼有I型及Ⅱ型RTA的表现，被认为是I型及Ⅱ型的混合型，但是也有学者认为它不是1个独立的类型，而是I型或Ⅱ型中的1个亚型。Ⅲ型RTA的远端肾小管酸化功能障碍比I型还重，而且尿排出HCO3-也多，故其酸中毒程度常比单纯I型或Ⅱ型都重，并发症也较多。

4、Ⅳ型（高钾性远端）肾小管酸中毒

（1）临床表现及辅助检查

与其他类型RTA相比，Ⅳ型RTA临床表现常不明显，偶可有肌肉乏力或心律失常表现，通常通过实验室检查被发现。多见于某些轻、中度肾功能不全的肾脏病（以糖尿病肾病、梗阻性肾病及慢性间质性肾炎最常见）患者。

主要的实验室检查异常为：①AG正常的高氯性代谢性酸中毒。②高钾血症：Ⅳ型RTA患者的代谢性酸中毒及高血钾严重程度通常与肾功能不全严重度不成比例，提示它们并非主要由肾功能不全引起。③血清醛固酮水平减低或正常：醛固酮分泌减少引起的Ⅳ型RTA患者血清醛固酮水平将减低，而肾小管对醛固酮反应减弱者血清醛固酮水平可正常。

（2）诊断

AG正常的高氯性代谢性酸中毒及高钾血症，可合并轻、中度肾功能不全，患者血清醛固酮水平降低或正常。遗传性Ⅳ型RTA可以通过基因筛查明确诊断。

三

治疗

首先积极明确病因，治疗原发病。例如应用免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病，停用致病药物，停止接触毒物等。针对各型RTA本身应予如下治疗：

1、I型肾小管酸中毒

（1）dRTA多以低血钾为首要表现，因dRTA患者多伴有高血氯，口服补钾应使用枸橼酸钾，严重低钾者可静脉补钾。

（2）推荐使用枸櫞酸合剂（含枸橼酸、枸橼酸钠及枸橼酸钾）纠正酸中毒。酸中毒严重时或无法获得枸橼酸合剂情况下也可使用口服碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒，严重时可静脉滴注碳酸氢钠。需注意纠正酸中毒过程中可能会加重低钾血症。

（3）肾结石及骨病的治疗：口服枸橼酸合剂可以增加钙在尿液中的溶解度，从而预防肾结石及肾钙化。使用中性磷酸盐合剂纠正低血磷。对于已发生骨病的患者可以谨慎使用钙剂（推荐使用枸橼酸钙）及骨化三醇治疗，同时密切监测血钙，避免因药物过量引起高钙血症[5]。

2、Ⅱ型肾小管酸中毒

（1）纠正酸中毒与电解质紊乱：口服碳酸氢钠进行碱替代治疗，必要时可静脉使用碳酸氢钠。可加用噻嗪类利尿剂通过减少细胞外液容量来减少近端小管HCO3-的重吸收，但碳酸氢钠与噻嗪类利尿剂合用可能会加重低血钾，因此必须严密监测血钾。口服补钾应使用枸橼酸钾，严重低钾者可静脉补钾[6]。

（2）继发性pRTA患者应首先进行病因治疗。碳酸酐酶抑制剂所致pRTA通常较轻且为可逆性。有肾功能损害的患者使用碳酸酐酶抑制剂需谨慎，因其可导致严重的代谢性酸中毒。

3、Ⅲ型肾小管酸中毒

Ⅲ型肾小管酸中毒的特点是同时存在I型和Ⅱ型RTA。因此其高血氯性代谢性酸中毒明显，尿中同时存在HCO3-的大量丢失和铵排出减少。症状较严重。可以由碳酸酐酶Ⅱ突变导致，为常染色体隐性遗传，除Ⅲ型RTA外还表现为脑钙化，智力发育障碍和骨质疏松。治疗主要为对症治疗，参照I型和Ⅱ型RTA[7]。

4、Ⅳ型肾小管酸中毒

此型RTA治疗除纠正酸中毒及以上各型相同外，其他治疗存在极大差异。

（1）纠正酸中毒

应服用碳酸氢钠，纠正酸中毒也将有助于降低高血钾。

（2）降低高血钾

应予低钾饮食，口服离子交换树脂聚苯乙烯磺酸钠等促进钾排泄，并口服襻利尿剂呋塞米促进钾排泄。治疗后仍有严重高血钾（> 6.5 mmol/L）应及时进行透析治疗。

（3）盐皮质激素治疗

因绝对或相对醛固酮缺乏的存在，盐皮质激素的治疗理论上是可行的，但是很多可Ⅳ型RTA患者同时合并高血压和心功能不全。因此对于无严重高血压及心功能不全的患者，可以给予口服9α-氟氢可的松，低醛固酮血症患者每日服0.1 mg，而肾小管对醛固酮反应减弱者应每日服0.3~0.5 mg。服用氟氢可的松时，常配合服用呋塞米以减少其水钠潴留副作用。

参考文献：

[1] Alexander RT, Bitzan M. Renal Tubular Acidosis. Pediatr Clin North Am. 2019;66(1):135-157.

[2] Bagga A, Sinha A. Renal Tubular Acidosis. Indian J Pediatr. 2020;87(9):733-744.

[3] Pelletier J, Gbadegesin R, Staples B. Renal Tubular Acidosis. Pediatr Rev. 2017;38(11):537-539.

[4] Santos F, Gil-Peña H, Alvarez-Alvarez S. Renal tubular acidosis. Curr Opin Pediatr. 2017;29(2):206-210.

[5] Giglio S, Montini G, Trepiccione F, Gambaro G, Emma F. Distal renal tubular acidosis: a systematic approach from diagnosis to treatment. J Nephrol. 2021;34(6):2073-2083.

[6] Palmer BF, Kelepouris E, Clegg DJ. Renal Tubular Acidosis and Management Strategies: A Narrative Review. Adv Ther. 2021;38(2):949-968.

[7] Sharma S, Gupta A, Saxena S. Comprehensive clinical approach to renal tubular acidosis. Clin Exp Nephrol. 2015;19(4):556-561.