钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）是膜性肾病、微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化症、狼疮性肾炎等多种肾脏疾病治疗的常见药物，但很多医生会遇见治疗过程中肾功能减退的情况，如何鉴别肾功能减退是疾病本身进展还是CNI肾毒性引起的呢？除了监测CNI药物浓度是否过高外，病理表现是鉴别CNI肾毒性的重要因素之一。CNI肾毒性可发生在治疗时的任何阶段，损伤肾脏导致急性或慢性肾功能减退，急性损伤可经免疫抑制治疗后逆转，但慢性肾损伤则不可逆转。本文对CNI导致肾损害的病理表现进行总结，并综述近年来关于CNI肾损害的研究进展。

一、如何从病理表现上鉴别钙调神经磷酸酶抑制剂肾损害

01光镜

CNI肾毒性导致的血管收缩无形态学变化。

急性CNI肾毒性病理常表现为：①近端肾小管上皮细胞呈现大小均一的空泡变性；②平滑肌细胞丢失；③肌细胞胞浆空泡化；④细胞坏死或凋亡退化；⑤肌细胞损伤最终发展为局灶性结节性玻璃样变和透明样变，可延伸至小动脉和动脉血管壁整个中层（见图1、2、3）。

CNI肾毒性也可表现为血栓性微血管病变，主要累及小动脉和肾小球毛细血管袢（见图4、5）。

图1. CNI肾毒性透明样变延伸至动脉中层和节段性肾小球硬化（Jones 银染）

图2. CNI肾毒性结节性透明样变延伸至肾小叶间动脉中层（Jones 银染）

图3. CNI肾毒性结节性透明样变延伸至动脉中层（PAS染色）

图4. CNI肾毒性TMA，小动脉（Jones 银染）

图5. CNI肾毒性TMA，肾小球毛细血管袢和血管极（Jones 银染）

慢性CNI肾毒性病理表现为：呈条索状分布的间质纤维化（图6）、肾小管萎缩。 

图6. CNI肾毒性条状肾间质纤维化（Jones 银染）

02免疫荧光

小动脉IgM、C3染色阳性；纤维蛋白原染色阳性。

03电镜

近端肾小管上皮细胞空泡样变性，大小相等，内质网扩张，可见大型溶酶体。动脉中层和外膜透明质酸积聚。

血栓性微血管病变患者可出现肾小球内皮细胞肿胀、内皮细胞下间隙增宽和肾小球系膜溶解。

04发病机制

血管收缩的确切机制尚不明确，倾向于CNI使血管内皮细胞功能严重受损，导致血管扩张因子（前列腺素和一氧化氮）产生减少和血管收缩因子（内皮素和血栓素）释放增多，引起入球小动脉和出球小动脉血管收缩，降低肾脏血流量及肾小球滤过率，导致缺血性损伤。

CNI也可直接损伤血管内皮、血管平滑肌细胞和肾小管上皮。

05鉴别诊断

CNI肾损害病理需与其他疾病的病理相鉴别。

1. 其他病因引起的肾小管损伤，如渗透性肾小管损伤、缺血性急性肾小管损伤和肾病综合征脂肪尿相关性肾小管损伤，也可导致近端肾小管上皮细胞胞浆空泡化。

2. 血栓性微血管病（TMA）表现者须排除抗体介导的排斥反应相关性TMA，通常表现为显著微循环炎症和管周毛细血管C4d亮染，且患者具有供体特异性抗体。导致TMA的其他病因包括：溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜、恶性高血压、复发性疾病和抗磷脂抗体综合征。

3. 高血压和糖尿病相关性血管损伤也可发生小动脉和动脉透明样变。高血压相关性透明样变主要见于内皮下和内膜；但严重高血压者也可出现结节性中层透明样变。糖尿病肾病患者入球小动脉、出球小动脉均可出现透明样变。

06CNI肾损害诊断标准

①CNI暴露；

②可无形态学改变（CNI毒性导致血管收缩继而引起肾功能下降）；

③结节性透明样变可延伸至小动脉和动脉中层；

④ 条索状间质纤维化；

⑤ 血栓性微血管病变；

⑥肾小管上皮细胞均一性空泡变性。

二、CNI肾损害的研究进展

01CNI肾毒性危险及预测因素的研究

尽管CNI在当前肾移植后免疫抑制方案中占据主导地位，但其导致的肾毒性是影响同种异体移植长期生存的主要因素。CNI肾毒性有多个危险因素，包括人口统计学、环境学和药物遗传学等，多位学者对CNI肾毒性的危险因素进行了研究，然而研究结果并未得出一致结论。

海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）Tianyi Xia等通过对网络数据库的综合研究，对所有检索到的研究进行CNI肾毒性危险因素的系统回顾和meta分析[2]。共纳入12项观察性研究、2849例病例。结果显示，供体年龄（优势比[OR] 1.01，P=0.02）、受者治疗起始时动脉硬化（OR 1.44，P=0.03）、CYP3A5*3/*3 基因型（OR 2.80，P=0.0）是CNI肾毒性的危险因素。亚组和敏感性分析表明，在亚洲和高加索地区，供体年龄是重要的危险因素。

他克莫司可用于预防肾移植后的排斥反应。他克莫司主要由在肝脏中表达的细胞色素P450 3A5（CYP3A5）代谢。然而，CYP3A5 也在肾组织中表达，并可能有助于肾同种异体移植物中的局部他克莫司的清除。泰国朱拉隆功国王纪念医院的Udomkarnjananun S等也评估了评估同种异体移植物CYP3A5基因型与移植结果之间的关系[3]。他们纳入50例患者，其中表达CYP3A5基因型的供体21例，非表达供体29例。结果显示，接受非表达CYP3A5基因型供体移植物的受者CNI肾毒性发生率高于表达供体基因型的受体（72.4% vs. 33.3%，P=0.006），而对受者的基因型进行比较时，则发现不同基因型受者的CNI肾毒性发生率无差异。Cox回归多因素分析显示，非表达者与表达供体基因型者相比的CNI肾毒性风险比为3.18 (P=0.026)。受体CYP3A5基因型对CNI肾毒性无显著影响。研究结果提示，供体CYP3A5非表达基因型（*3/*3）存在CNI肾毒性风险。

阿克莫司患者内变异性（IPV）是肾移植长期预后的一种新的预测指标。韩国高丽大学医学院的Hyokee Kim等研究了CNI肾毒性与IPV之间的关系，以及药物基因对CNI肾毒性和IPV的影响[4]。研究回顾性分析了作者医院2013年1月至2015年12月肾移植受者中接受1年同种异体肾移植活检并同意捐献血液样本进行遗传分析的80例患者的记录。根据变异系数界值（26.5%）将该队列分为低IPV组和高IPV组。多变量分析显示，IPV与CNI肾毒性有关。低IPV组5年移植物存活率高于高IPV组（100% vs. 92.4%，P=0.044）。高于治疗范围内时间（TATR）分析显示，高IPV高TATR组CNI肾毒性高于低IPV低TATR组（35.7% vs 6.7%，P=0.003）。遗传分析发现CYP3A4多态性（rs2837159）与CNI肾毒性相关(HR 28.23；95%CI：2.2~355.9；P=0.01）。研究得出结论，高IPV和CYP3A4多态性（rs2837159）与CNI肾毒性有关。

此外，日本Mitsuru Tomizawa等的研究显示，他克莫司快速代谢者可能是CNI肾性的高危人群[5]。

02诊断研究进展

美国东弗吉尼亚医学院儿科Erika T Rhone等利用基因表达谱评估了37例儿童移植受者的福尔马林固定石蜡包埋活检组织[6]。将MiRNA谱作为数据整合的平台。通过综合分析，研究人员发现了13个重要的MiRNA及其33个与线粒体活性和功能相关的CNI特异性基因靶点，并研究了一组候选MiRNA基因。这些可能是未来CNI肾毒性诊断的分子标志物及潜在的治疗靶点。

总结

作为一种免疫抑制剂，CNI广泛应用于器官移植领域。CNI肾损害的病理表现复杂，需综合形态学、免疫荧光及电镜等多方面特征进行鉴别。近年来，对其危险因素及预测因素的研究逐渐深入，诊断手段也不断进步。但慢性肾损害仍难以逆转，故早期预防和干预至关重要。未来，随着研究的深入，我们有望更准确地识别肾损害，制定更个性化的治疗方案，以减轻钙调神经磷酸酶抑制剂的肾毒性，提高患者生活质量。

参考文献

1. AJKD Atlas of Renal Pathology: Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. AJKD. 2017, 69(5): e21-e22.

2. Tianyi Xia, et al. Risk factors for calcineurin inhibitor nephrotoxicity after renal transplantation: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2018 Feb 28:12:417-428. 

3.  Udomkarnjananun S, et al. The Cytochrome P450 3A5 Non-Expressor Kidney Allograft as a Risk Factor for Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Am J Nephrol. 2018;47(3):182-190.

4.  Kim H, et al. Association of high intra-patient variability in tacrolimus exposure with calcineurin inhibitor nephrotoxicity in kidney transplantation. Sci Rep. 2023 Oct 2;13(1):16502.

5. Tomizawa M, et al. A Low Tacrolimus Concentration-to-Dose Ratio Increases Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity and Cytomegalovirus Infection Risks in Kidney Transplant Recipients: A Single-Center Study in Japan. Transplant Proc. 2023 Jan-Feb;55(1):109-115.

6. Rhone ET, et al. An Integrated Transcriptomic Approach to Identify Molecular Markers of Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity in Pediatric Kidney Transplant Recipients. Int J Mol Sci. 2021 May 21;22(11):5414.