编者按

目前认为，感染、免疫介导、代谢异常、遗传缺陷等原因均可引起肾小管间质病变（TIN），遗传性肾病种类繁多，临床表现各不相同。近年来，随着肾脏病理学、免疫学和遗传学的进步，人们对TIN的认识已有很大进展。本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肾内科郑法雷教授就“肾小管间质病变（TIN）诊治的进展——关注遗传性TIN”话题进行了精彩分享。

肾小管间质病变（TIN）

肾小管间质疾病是一组由多种病因引起、主要累及肾间质和肾小管的一组肾脏疾病。其临床表现虽通常无症状或不典型，但仍具有某些共同特点：如常伴有电解质和/或酸碱平衡失调，尤以钾、钠、钙、磷代谢紊乱十分常见。根据起病缓急、病理/功能变化，临床常见疾病包括急性间质性肾炎（AIN）、慢性间质性肾炎（CIN）、肾小管性酸中毒（RTA）以及遗传性肾小管疾病等。

TIN常见临床特点

症状表现：乏力、纳差、恶心、腰部不适等。

酸碱失衡：如代谢性酸中毒（高氯、低钾或高钾）；代谢性碱中毒（低氯，低钾）。

电解质紊乱：涉及钾、钠、氯、钙、磷、镁、HCO3-等。

肾小管转运功能障碍：出现碳酸氢根尿、氨基酸尿、肾性糖尿、高尿酸尿、高磷酸尿、低分子蛋白尿（近端小管），多饮、多尿（远端小管）等尿液异常现象。

并发症表现：贫血、营养不良、发育不良、肾性骨病、肾结石等。

遗传性肾小管疾病

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遗传性TIN分类

遗传性TIN是一组基因突变所致的肾小管疾病。其种类繁多，通常表现为各种临床综合征，临床少见，且绝大多数为隐性遗传。以往认识的遗传性TIN包括Bartter综合征、Gitelman综合征、Liddle综合征等在临床中研究较多。随着对TIN的深入认识，长期以来一直被忽视且认识不足的肾脏单基因疾病之一——常染色体显性小管间质性肾病（ADTKD），经由改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）正式命名，这类疾病的病例得以在临床被正确诊断。

图1. 遗传性TIN种类

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遗传性TIN诊断

由于遗传性TIN临床表现的非特异性，临床上需要进行各种检查，如通过血气分析、电解质检测、测定24h尿UA、尿磷、肾素-醛固酮、肾上腺皮质激素水平等以及借助影像学技术明确肾小管的受累部位，以准确诊断肾小管功能障碍的病因。

图2. TIN检查项目

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低钾血症伴代谢性碱中毒类疾病的临床特点及诊断

此类疾病主要有：Bartter综合征、Gitelman综合征、Liddle综合征，三者均表现有低钾血症伴代谢性碱中毒、低氯，但Liddle综合征通常伴有高血压，血浆肾素-醛固酮水平降低。Gitelman综合征常发病于成人，通常伴有烦渴、多尿、软骨钙沉着等，而Bartter综合征则多发生于小儿，临床表现与Gitelman综合征相似。以上三种疾病除基因突变位点不同，其肾小管受损部位也不同（表1，图3）。

表1. 低钾血症伴代谢性碱中毒——致病基因

图3. 部分遗传性TIN—肾小管受损部位

低钾血症伴酸碱失衡的诊断方法见图4。

图4. 低钾血症伴酸碱失衡的诊断思路

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ADTKD的临床特点及诊断

目前认为ADTKD的发生主要与UMOD、REN、HNFlB 和 MUCl这4个基因突变有关。正如其疾病命名特点，ADTKD的临床表现主要包括以下8项：1）常染色体显性遗传；2）肾功能进行性损害；3）尿沉渣无异常；4）无或轻度白蛋白尿或蛋白尿；5）早期无严重的高血压；6）没有药物引起的小管间质性肾炎的特点；7）B超显示肾脏大小正常或缩小；8）夜尿增多或儿童期出现遗尿。

ADTKD的肾组织病理学包括以下5种表现：（1）肾间质纤维化；2）肾小管萎缩；3）肾小管基底膜增厚或分层；4）肾小管扩张（微囊肿）；5）免疫荧光检查补体和免疫球蛋白的阴性。

肾脏病理检查缺乏特异性，一般无肾小球结构的改变。根据KDIGO指南推荐，ADTKD需结合临床表现、组织病理特点及基因测序进行诊断。

ADTKD诊断标准：

1）至少涉及1个家族成员的家族史；

2）符合ADTKD的临床表现和组织病理特点（见上述ADTKD的临床特点）；

3）患者经基因测序发现以上4个基因之1存在突变，或至少1个家族成员有基因突变。

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遗传性TIN的治疗

如果能对患者进行病因治疗，则进行病因治疗。但是对于遗传性TIN，大部分缺乏有效的治疗措施，应积极对症治疗，维持机体水电解质和酸碱平衡，防止出现并发症。

1）原发病（病因）治疗：如基因治疗；

2）对症支持治疗：纠正酸碱平衡和电解质紊乱

可通过给予碳酸氢钠、枸橼酸盐等碱性药物纠正酸中毒，补充氯化钾（适用于低钾低氯的患者）、磷酸盐（部分患者）、钙剂、镁盐等纠正电解质紊乱；给予维生素D3或活性维生素D3补充矿物质；非甾体类抗炎药（如布洛芬、吲哚美辛等）的应用目前临床经验尚少。

3）控制TIN并发症

如范可尼综合征、肾性骨病、继发性甲亢、肾结石、肾功能不全、营养不良、发育障碍等。

4）终末期肾病（ESRD）的患者可考虑行血液透析、腹膜透析或肾脏移植等替代治疗。

结语

总之，遗传性TIN在中国肾病中占比虽然不多，但实际总体的患病人数并不少。对临床可疑的遗传性TIN患者寻找致病基因，及时进行基因诊断，确定病因后及早进行有针对性的治疗干预，以避免肾功能衰竭的发生。