编者按：2024年3月14日是第19个世界肾脏日（WKD），主题为“Kidney Health for All——Advancing equitable access to care and optimal medication practice（人人享有肾脏健康——促进公平获得治疗和最佳用药实践）”，旨在提高肾脏疾病患者对公平获得最佳治疗和护理的重要性的认识，以改善他们的生活质量并延缓疾病进展。

鉴于当前全球慢性肾脏病（CKD）发病率不断上升，而公众对该病的防治知识普遍缺乏，经国际肾脏病学会与国际肾脏基金联盟联合提议，决定从2006年起将每年3月份的第二个星期四确定为世界肾脏日，目的在于提高人们对CKD及其相关的心血管疾病的高发病率和死亡率的认识，并重视CKD的早期检测和预防。IgA肾病是中国人CKD最常见的类型，近年来在治疗上取得一定进展，尤其是肠道黏膜B细胞免疫调节剂——布地奈德肠溶胶囊（耐赋康?，Nefecon）作为全球首个对因治疗创新药物，已被美国、欧盟和中国等多个国家地区批准用于治疗有进展风险的IgA肾病成人患者，为促进世界肾脏健康添砖加瓦！

一.人人应享有肾脏健康，早筛查、早诊断和早治疗是基本途径

最新数据显示，全球CKD患者超过8.5亿人，2019年导致超过310万人死亡[1]。目前肾脏疾病是人类死亡的第八大原因[2]，如果不加以解决，预计到2040年，其将成为第五大死亡原因[3]。IgA肾病是导致中青年人群肾衰竭的常见原因[4]，高达40%的患者在确诊后约20年发展为终末期肾病（ERSD），显著增加患者死亡风险[5]。该病机制复杂、且临床表现高度异质性，肾脏病理是诊断金标准，流行病学数据显示许多国家均存在IgA肾病诊断率低的问题，主要是由于没有足够特异性和敏感性的生物标志物以及特效药的缺乏导致医生和患者肾活检意愿不足[4,6]。

正如美国肾脏病学会（ASN）肾脏新闻杂志（ASN Kidney News）发表的一篇社评中提到：不管是基层医生、内科医生还是家庭医生，都应检测患者尿液，一旦发现血尿或蛋白尿应转诊以进一步明确诊断和治疗，但实际上很多医生并没有这样做，从而可能导致漏诊。同时，布地奈德肠溶胶囊Ⅲ期临床研究（NefIgArd）的主要研究者斯坦福大学Richard Lafayette教授也表示，有太多IgA肾病患者确诊时间非常晚，尤其是在北美和欧洲，应鼓励在常规初级保健就诊时进行更积极的检查，包括血压、尿液检测等，从而早发现、早诊断、早治疗。

第19届WKD提到，在过去的三十年里，CKD包括IgA肾病的治疗工作集中在准备和提供肾脏替代疗法上。然而，最近的治疗突破为预防或延缓疾病以及减轻心血管疾病和肾衰竭等并发症提供了前所未有的机会，从而提高患者的生活质量和延长寿命[7]。因此，临床实践中，应加强对更有效、更安全新药的宣传教育，让医生更有筛查的动力，让IgA肾病患者在早期得到准确诊断和最佳治疗。

二.布地奈德肠溶胶囊改变IgA肾病的治疗格局，为患者点亮远航的灯塔

近年来，IgA肾病新型治疗药物研发取得了重大突破，尤其是首个对因治疗药物肠道黏膜B细胞免疫调节剂——布地奈德肠溶胶囊在美国、欧盟和中国等多个国家地区重磅上市/获批，且是目前唯一一个获得美国FDA完全批准用于治疗有进展风险的IgA肾病的药物，即无论患者基线蛋白尿水平如何，均可使用布地奈德肠溶胶囊治疗以延缓IgA肾病患者的肾功能下降。

布地奈德肠溶胶囊之所以获得诸多专家的青睐，主要源于NefIgArd试验振奋人心的发现。该研究2年（治疗9个月停药15个月）结果证实，布地奈德肠溶胶囊在最大耐受剂量ACEI/ARB治疗的基础上可显著改善IgA肾病患者肾功能，延缓估计肾小球滤过率（eGFR）下降，降低蛋白尿，减少血尿，且安全性良好[8]，这提示布地奈德肠溶胶囊用药9个月后其长期效应持续存在。需要强调的是，在众多的研发药物中，布地奈德肠溶胶囊是迄今唯一可观察到显著延缓IgA肾病患者eGFR下降的药物，具有确证的肾功能保护作用，同时，也是第一个可改变IgA肾病疾病进程的药物，推测在真实世界中可显著延迟IgA肾病患者进展至肾衰竭的时间达12.8年[9]。此外，在肾病领域权威国际大会（欧洲肾脏协会[ERA]、美国肾脏病学会肾脏周[ASN Kidney Week]）上，专家们对布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病的多项研究结果进行展示和交流，为其全球化应用和促进全球肾脏健康奠定基础。

在作用机制方面，布地奈德肠溶胶囊很好地体现了对因治疗的魅力。目前国际上公认采用“四重打击”学说来解释IgA肾病发病机制，肠道黏膜免疫调节异常及回肠末端派尔集合淋巴结处黏膜B细胞来源的半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）的产生被认为是发病源头和关键所在，由此形成的特异性、致病性免疫复合物在肾小球系膜沉积导致肾脏损害。布地奈德肠溶胶囊历经18年研发，通过迟释和缓释双重创新制剂工艺，精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节肠道黏膜B细胞活性，减少Gd-IgA1的生成，作用于IgA肾病发病机制的上游阶段，从而真正实现对因治疗。同时布地奈德肠溶胶囊治疗9个月可显著降低循环中Gd-IgA1水平达34%。这夯实了布地奈德肠溶胶囊从源头抑制疾病进展的治疗地位，与临床结果相一致，进一步支持其是靶向IgA肾病源头的对因治疗药物。

在药理学方面，布地奈德肠溶胶囊的优势表现更突出。布地奈德是口服吸收极少的第二代合成糖皮质激素，该分子结构在泼尼松龙基础上改进，不含氟原子，具有不对称的C16α、17α-亲脂乙酰基团，这种结构使局部抗炎活性大大增加，其效力远高于泼尼松龙[10]。与泼尼松龙相比，布地奈德的受体亲和力高15倍，局部抗炎作用则高达1000倍[11]。此外，布地奈德亲脂性较泼尼松龙高，可延长黏膜滞留时间和局部作用时间[12-13]。这些药理学特性使布地奈德肠溶胶囊与全身激素有着本质的区别（图1）。

图1. IgA肾病的四重打击学说以及全身激素vs.布地奈德肠溶胶囊的作用部位

可喜的是，布地奈德肠溶胶囊的问世优化了改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对IgA肾病的治疗策略。国际顶级期刊《自然》子刊Nature Reviews Disease Primers（IF=81.5）发布KDIGO指南优化后的治疗策略：推荐布地奈德肠溶胶囊优先/替代全身激素类药物用于治疗IgA肾病，由于其不良反应远低于全身激素，因此无论患者eGFR水平如何均可使用[14]。 

三.划重点！“保肾赋康援助项目（二期）”致力于提高药物可及性，为全球肾脏健康打call

IgA肾病临床表现多样化，起病年龄较轻，部分患者疾病进展迅速，尤其亚洲人群IgA肾病患者疾病进展更快。NeflgArd研究中国亚组分析显示，中国IgA肾病患者可从布地奈德肠溶胶囊治疗中获益更大，显著延缓肾功能衰退达66%[15]。因此，为了提高药物可及性和治疗及时性，中国初级卫生保健基金会发起了“保肾赋康援助项目（二期）”，旨在为中国大陆地区公民在中国澳门自行使用布地奈德肠溶胶囊的患者提供资金援助！符合项目援助条件的IgA肾病患者，自用1盒布地奈德肠溶胶囊，可获得30000元公益援助金（含交通、就医等）。项目开展时间为2023年12月，项目援助资金发放完毕，项目将自动终止。

该项目落地澳门镜湖医院，长期以来中国澳门与瑞金医院一直保持学术交流合作关系，拥有使用布地奈德肠溶胶囊的临床经验，且申请流程快捷高效，尽早用药、尽早获益。根据目前相关数据估计，IgA肾病患者早期应用布地奈德肠溶胶囊显著推迟进展至ERSD的时间，从而降低透析或肾移植相关费用可达100万~120万元。对于具有进展风险的IgA肾病患者来说，符合援助条件的IgA肾病患者请抓紧行动，尽快赴澳门治疗，保护肾功能刻不容缓！

为实现全球肾脏健康需要世界医学工作者的共同不懈努力。在中国大陆获批上市之后，布地奈德肠溶胶囊正式用于临床进入倒计时，届时广大IgA肾病患者用药更加便捷。总之，无论是现在还是不久的将来，我们期待更多的患者得到最及时、最佳药物的治疗，为肾脏健康保驾护航！

参考文献
1. https://vizhub.healthdata.org/gbd-results/
2.https://www.healthdata.org/news-events/newsroom/news-releases/lancet-latest-global-disease-estimates-reveal-perfect-storm
3. Foreman KJ,etal.Lancet 2018; 392: 2052-90.
4. Rivedal M, et al. BMC Nephrol. 2024 Jan 29;25(1):42. doi: 10.1186/s12882-024-03481-6.
5. Rajasekaran A, et al. Am J Med Sci . 2021 Feb;361(2):176-194.
6. Eric Seaborg. FDA Gives Full Approval to First IgA Nephropathy Drug. Tarpeyo to Target Underlying Mechanism of Action. ASN Kidney News. 2024; 16(2):1-5. https://www.kidneynews.org/view/journals/kidney-news/16/2/article-p1_1.xml 
7. https://www.worldkidneyday.org/2024-campaign/
8. Lafayette R, et al. Lancet. 2023 Aug 14;S0140-6736(23)01554-4.Online ahead of print.
9. Jonathan B,et al. Modeling Based on NefIgArd Two-Year eGFR Total Slope Predicts Long-Term Clinical Benefit of Nefecon in a Real-World IgA Nephropathy (IgAN) Population. Presented at ASN 2023,SA-PO886.
10. Locatelli F, et al. Clin Kidney J. 2023 Dec 4;16(Suppl 2):ii40-ii46.
11. Edsb?cker S, et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43(12):803-21.
12. Tamm M, et al. Respir Med. 2012 Dec;106 Suppl 1:S9-19.
13. Miller-Larsson A,et al. Aliment Pharmacol Ther. 2001 Dec;15(12):2019-25.
14. Stamellou E, et al. Nat Rev Dis Primers. 2023; 9(1): 67.
15. Zhang H. Presented at ASN 2023 meeting.