我国不仅是乙型肝炎病毒感染大国，也是丙型肝炎高发区。我国丙型肝炎流行率为3.2%，约有4000万丙型肝炎病毒（HCV）感染者。目前认为，丙型肝炎相关性肾炎的发病不是由HCV本身的直接作用，而可能与免疫复合物介导有关或是由HCV所致的冷球蛋白血症引起[1]。

一、流行病学

丙型肝炎呈全球性流行，据世界卫生组织统计，全球HCV感染率为2.8%，估计约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例。但是，由于HCV感染具有隐匿性，多数感染者并不知道感染HCV。因此，全球确切的慢性丙肝发病率尚不清楚。国家卫生健康委员会发布的2004~2013年度法定报告传染病疫情显示丙型肝炎报告发病率逐年增加（2004年为3.03%，2013年则升高至14.93%），2013年发病例数增至2004年的5.16倍，年均发病率为9.68/10万，年均报告例数占病毒性肝炎报告总例数的9.25%。2006年全国血清流行病学调查显示，我国1~59岁人群抗HCV流行率为0.43%，在全国范围内属HCV低流行地区，由此推算，我国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群（包括输血者、透析患者及母亲HCV阳性者等）和高发地区的HCV感染者，约1000万例。各地抗HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方（0.53%）高于南方（0.29%）。抗HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，1~4岁组为0.09%，50~59岁组升至0.77%。男女间无明显差异。HCV感染肝外表现最常见是混合性冷球蛋白，有研究提示约50%的患者感染HCV后出现混合性冷球蛋白血症，但HCV-GN发病率无确切数据[2]。

二、发病机制[3,4]

（一）免疫机制

HCV-GN可以分为混合型冷球蛋白血症肾小球肾炎（CGN）及非冷球蛋白血症肾小球肾炎（nCGN）。

1、混合型冷球蛋白血症肾小球肾炎

1993年Jonson等首次报道了8例HCV感染伴混合型冷球蛋白血症的患者并发膜增生性肾小球肾炎（MPGN），并认为MPGN与HCV感染密切相关，从而引起对HCV感染所致CCN（HCV-CGN）的重视。

冷球蛋白指在低温（4℃）下发生凝集沉淀而温度回升至37℃溶解的一种免疫球蛋白。根据其组成可分为3种类型：I型由单克隆免疫球蛋白组成，可以为IgG、IgM 和IgA，常见于多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症及原发性单克隆丙球蛋白病；Ⅱ型和Ⅲ型是混合性冷球蛋白血症（MC），Ⅱ型由具有类风湿因子活性的单克隆IgM和多克隆的IgG相结合组成；Ⅲ型指可以与多克隆IgG和多克隆IgM抗体组成。HCV感染后，通过复杂的、多步骤的机制引起了冷球蛋白血症的发生。主要是Ⅱ型和Ⅲ型，具有自身抗体活性及冷凝集性的IgM的产生是疾病发生的关键。Ⅱ型MC导致的MPGN患者中，HCV抗体和HCV-RNA检出率90%以上，在Ⅲ型中有30%~50%，提示伴有HCV感染的冷球蛋白血症导致MPGN的致病机制与MC的致病机制过程可能相似。肾小球的损害主要由于冷球蛋白（由HCV抗原、抗HCV-IgG及单克隆或多克隆IgM组成）形成的免疫复合物沉积在内皮下和系膜区所致。从MC的致病机制上看，HCV侵入人体后，产生的免疫应答是细胞与体液免疫共同作用结果。主要机制是B细胞介导的体液免疫，因HCV包膜E2蛋白是介导HCV细胞侵入的关键蛋白，与肝细胞表达CD81受体具有高的亲和力，而B细胞上也表达此受体，所以B细胞为HCV肝外感染的靶细胞，HCV感染后，B细胞活化阈值降低，HCV依赖基因易位可以保护B细胞不发生细胞凋亡，产生大量具有类风湿因子活性的单克隆与多克隆的自身抗体IgM，从而导致MC的发生。促使免疫球蛋白一类风湿因子形成。并因HCV的某些抗原成分与类风湿因子（IgMK）之间存在的交叉免疫反应性，促使B细胞产生的类风湿因子与抗HCV-IgG结合形成巨免疫复合物，不与细胞转运系统结合，逃脱巨噬细胞的清除，长期滞留在血液循环，再由于IgMK与肾小球系膜基质具有很强的亲和力，所以形成的免疫复合物沉积在肾小球内皮下间隙和肾小球系膜中，继而通过局部补体的活化，趋化因子的形成，白细胞、单核细胞和中性粒细胞的聚集、氧化、蛋白酶、细胞因子的释放，造成肾血管球和基膜细胞损害及血管球的渗透性改变，导致MPGN的发生。

2、非冷球蛋白血症肾小球肾炎

HCV感染可诱发特异性的体液免疫应答反应，感染后机体产生抗HCV中和抗体，进而形成循环免疫复合物（CIC），主要为IgG型CIC，可在肾小球沉积并激活补体，导致肾小球肾炎。采用免疫组织化学方法可显示膜性肾病肾小球损伤部位有HCV核心抗原表达。CIC沉积于肾小球毛细血管内皮下和系膜区，诱导细胞增殖和炎性细胞浸润，引起MPGN。目前认为，上皮下免疫复合物主要为原位形成，只有分子量小于1x106Da的物质才能穿过肾小球基膜，定位于上皮下。HCV核心抗原分子直径与乙型肝炎e抗原较为接近，可能穿过肾小球毛细血管基膜植入上皮下，与循环中抗HCV核心抗原的抗体结合，形成原位免疫复合物导致膜性肾病的发生。当然，沉积的部位和多少与免疫复合物分子大小、亲和性及机体对免疫复合物的清除能力有关。以原位形成或循环免疫复合物的沉积后活化补体、产生前炎症因子和趋化因子、单核/巨噬细胞渗出、前蛋白酶和氧化剂的释放，破坏肾小球滤过屏障，引起蛋白尿和肾功能不全。

（二）病毒因素

在系膜细胞、小管上皮细胞和内皮细胞中已发现HCV-RNA和相关蛋白，提示HCV直接感染肾脏细胞是导致肾炎的可能原因。已经证实，肾实质表达CD81和SR-BI受体，允许HCV与细胞表面受体结合。系膜区存在HCV相关蛋白与更为显著的蛋白尿有一定相关性，也为HCV感染肾脏而直接致病提供了证据。

此外，病毒感染可引起细胞病变效应，包括促细胞凋亡、生长或变性。在HCV感染的B淋巴细胞上已观察到，HCV的核心蛋白能促细胞调亡，而胞膜蛋白能促细胞生长及变性。所以，这些病毒蛋白之间的平衡状态，能决定HCV感染的后果。近年来还发现，HCV不必进入细胞及复制，只要通过细胞表面的某些受体附着到细胞上，就能引起细胞病变效应。例如，有研究者发现在HCV-MPGN患者的肾小球系膜细胞内发现Toll样受体3（TLR3）表达增强，并伴随病毒载量增加，白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及RANTES等细胞因子及趋化因子增多及肾功能下降。这一观察为细胞病变效应可能参与肾炎致病提供了某些线索。

（三）遗传因素

有研究者对HCV-GN的遗传背景做了研究，发现本病呈肾炎表现患者DRB1*11基因频率显著增加，而DRB1815基因频率显著降低，提示前者可能与发病相关，而后者具有保护作用。

三、病理

HCV-GN的病理改变以Ⅰ型MPGN最为多见，其次为Ⅲ型MPGN和MN。其他病理类型较少见，如局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、纤维素和免疫触须样肾小球病、血栓性微血管病等偶有报道。

MPGN免疫荧光可见免疫球蛋白及补体呈颗粒状弥漫沉积于血管袢和系膜区，沉积的免疫球蛋白以IgG最常见，其次为IgM和IgA。几乎所有病例都存在补体C3的沉积，部分病例可见C4、C1q的沉积。合并冷球蛋白血症者肾小球毛细血管袢沉积物的成分常与冷球蛋白的组成相一致。通常是IgM、IgG沉积于肾小球血管袢，且IgM常伴有κ轻链的沉积，肾小球毛细血管袢及管腔内可伴有补体C3、C4、C1q及纤维素的沉积，IgA沉积较少见。

I型MPGN光镜下肾小球系膜细胞和基质增生，肾小球分叶或系膜结节样病变。弥漫毛细血管内增生，导致毛细血管腔狭窄，可见基膜增厚, 银染色可见肾小球周边毛细血管袢系膜插入，形成“双轨征”。HCV-GN相关的MPGN与特发性MPGN不同之处在于：①肾小球内炎性细胞浸润更突出，大量单核、巨噬细胞和少数多形核白细胞滞留于肾小球毛细血管腔内，使肾小球细胞数显著增多，CD68染色可见毛细血管腔内大量单核巨噬细胞。②内皮下可见大量沉积物，大小不一，有的呈节段性，有的则为球性，可占据整个肾小球毛细血管袢，致使肾小球毛细血管腔内如“血栓”样物质，它们由含冷球蛋白的免疫复合物沉积形成，HE染色为嗜伊红性，PAS呈强阳性，Masson染色为红色，非嗜银，刚果红染色阴性，沉积物中常见单个核细胞。③“双轨”分布较局限，部分病例还伴随出现肾脏血管炎，中小动脉壁炎细胞浸润及纤维素样坏死，部分出现新月体形成。病理上可见大量腔内“血栓”或（和）血管炎的病例，临床上容易出现急性肾炎综合征及肾功能迅速减退。④HCV-GN相关的Ⅲ型MPGN改变是在I型的基础上增加上皮侧嗜复红物沉积，部分患者有“钉突"形成（银染）[4]。

HCV-GN相关MN的病理改变与原发性MN类似，免疫荧光可见多种免疫球蛋白和补体呈颗粒状沉积于肾小球毛细血管袢，部分患者可同时沉积于系膜区。沉积的免疫球蛋白和补体类型与HCV-GN相关MPGN相似。而光镜下，除了基膜的改变，还伴有系膜增生等不典型膜性肾病的改变，部分患者小管间质慢性化病变重。其他少见的光镜下病理改变包括毛细血管内增生、毛细血管袢塌陷、袢坏死、新月体形成及肾小球内炎性细胞浸润等。

HCV-GN相关MPGN电镜下可见肾小球基膜分层，双轨样，在双层基膜间可，见不同数量系膜细胞和系膜基质成分、致密物和内皮细胞的胞质成分，偶见单个核及中性粒细胞，部分患者可出现内皮下电子致密物，足细胞往往肿胀、足突融合。合并混合性冷球蛋白血症者肾脏病理电镜下有相对独特的改变。内皮下及腔内“血栓” 沉积物中见到呈现多种形态（纤维、微管、晶格及球状等）的结晶物质，提示冷球蛋白沉积。毛细血管内出现许多含有大吞噬性溶酶体的单核细胞等。

参考文献：
[1] Desbois AC, Cacoub P, Saadoun D. Cryoglobulinemia: An update in 2019. Joint Bone Spine. 2019;86(6):707-713.
[2] Krarup H. Ugeskr Laeger. 2021;183(46):V05210420.
[3] Tang SC, Lai KN. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis. Contrib Nephrol. 2013;181:194-206.
[4] Ozkok A, Yildiz A. Hepatitis C virus associated glomerulopathies. World J Gastroenterol. 2014;20(24):7544-7554.
[5] Ozkok A, Yildiz A. Hepatitis C virus associated glomerulopathies. World J Gastroenterol. 2014;20(24):7544-7554.