肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂包括血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（如赖诺普利）和（或）血管紧张素受体阻滞剂（ARB，如氯沙坦），是一类被推荐用于延缓轻、中度慢性肾脏病（CKD）进展的药物。

对于晚期CKD患者，一些研究显示停用RAS抑制剂可能会增加估算的肾小球滤过率（eGFR）或延缓其下降，因此，我们经常被问到是否应该停止RAS抑制以延缓透析的开始。这个想法与开始使用RAS抑制剂时的情况正好相反，在应用开始应用RAS抑制剂时，通常会观察到eGFR小幅度下降。尽管REIN和RENAAL试验的事后分析[1,2]表明，停用RAS抑制剂可能是有益的，但目前的指南并没有特点提到对于晚期CKD患者，是否需停用ACE抑制剂或ARB。而且，到目前为止，还没有一项随机对照试验来检验这个问题。

由英国的Bhandari及其同事开展的STOP ACEi试验在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上发表[3]。STOP ACEi试验旨在验证假设“在晚期和进展性慢性肾脏病（CKD）患者中停用RAS抑制剂可以改善肾功能、生活质量和（或）运动能力”。需要注意，该研究的在线发表是与2022年美国肾脏病学会年会-美国肾脏周上的展示同期进行的，但这篇文章并未进入“高影响力的临床试验专场（更新突破性进展专场）”，而是以壁报的形式在会议上展示。

STOP ACEi试验是一项多中心、随机、对照、开放标签的研究，招募了411例晚期和进展性CKD（4期或5期）患者。患者需要证明肾脏进展（在过去2年中，eGFR每年下降> 2 ml/（min·1.73 m2），并接受RAS抑制剂治疗>6个月。共有206例患者被随机分配到“停用RAS抑制剂”组，205例患者被随机分配到“继续使用RAS抑制剂”组。

两组患者的基线特征平衡。总的来说，大约三分之一的患者有糖尿病史。中位随访时间为3年。每组中约有10%的患者停止了随机治疗。主要终点是3年时的eGFR，次要终点包括终末期肾病（ESKD）的发展，eGFR下降超过50%的复合指标，或开始肾脏替代治疗。其他次要终点包括住院、血压、活动能力和生活质量。

该试验的主要终点分析结果显示，停用RAS抑制剂并不能减缓肾功能减退。两组间eGFR相似（P=0.42）（图1）。次要结果和亚组分析（图2）也没有显示两组之间存在任何有意义的差异。两组的严重不良事件相似（表1）。

图1. 主要结果：3年时的eGFR

（引自发表的原文）

图2. 3年时主要终点的亚组分析

（引自发表的原文）

表1. 严重不良事件

（引自发表的原文）

需要关注的一个观察结果是，持续RAS抑制剂治疗可能会有益处。停药组（206例）中有128例（62%）患者、持续RAS治疗组（205例）中有115例（56%）患者发生ESKD或肾脏替代治疗（风险比，1.28；95%CI：0.99~1.65），两组缺乏统计学意义。进行肾脏替代治疗（包括ESKD）或eGFR下降>50%的患者在停药组为140例（68%），在持续治疗组为127例（63%）（校正的相对风险为1.07，95%CI：0.94~1.22）（图3）。然而，需要注意的是，由于主要终点未观察到，而只是得到一个趋势性的结果，因此该研究结果需要在更大的试验中加以证实。

图3. 次要终点分析：肾脏替代治疗（包括ESKD）或eGFR下降>50%

（引自发表的原文）

该研究存在几个局限性，包括：①试验为开放标签设计，这可能会影响报告的结局或住院；②非白人患者和高水平蛋白尿（肌醇>2.6 g/g）患者的代表性不足；③该研究为一项基于英国患者的研究，没有招募黑人患者和拉丁裔患者，因此该研究结果无法外推至美国人群。

从实践的角度，对于CKD患者，至少我们不应该停止RAS抑制剂治疗，除非患者变得不耐受或者发展为难治性高钾血症。事实上，在患者开始透析治疗后可以继续使用RAS抑制剂，以保留剩余的肾功能。

参考文献：

1.Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G. ACE inhibitors to prevent end-stage renal disease: when to start and why possibly never to stop: a post hoc analysis of the REIN trial results. Ramipril Efficacy in Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2832-2837.

2.Remuzzi G, Ruggenenti P, Perna A, et al. RENAAL Study Group. Continuum of renoprotection with losartan at all stages of type 2 diabetic nephropathy: a post hoc analysis of the RENAAL trial results. J Am Soc Nephrol. 2004;15:3117-3125.

3.Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, et al. STOP ACEi Trial Investigators. Renin–angiotensin system inhibition in advanced chronic kidney disease. N Engl J Med. 2022. doi:10.1056/NEJMoa2210639. PMID:36326117.