编者按

慢性肾脏病骨代谢和矿物质紊乱（CKD-MBD）与贫血都是CKD常见的并发症。而CKD-MBD与贫血之间随着CKD的进展又相互影响、共同进退。在广州召开的第四届全球华人肾脏病学大会暨2023年广东省医学会肾脏病学学术年会（ICCN 2023）上，中国医科大学附属盛京医院肾内科李德天教授就“CKD-MBD与贫血”这一话题进行了报告。本文整理报告精华内容，与读者分享。

一、肾性贫血的机制

有学者发现在CKD早期即可出现影响矿物质和骨代谢的维生素D下降和甲状旁腺激素（PTH）上升[1]（图1）。

图1. CKD患者早期就出现维生素D下降、PTH上升

检索了国内多家机构和学者的研究发现，随着CKD疾病进展，肾性贫血的患病率持续增高[2]。关于导致肾性贫血的机制2021年版的《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》进行了阐述[2]，原因主要如下：

01促红细胞生成素（EPO）生成不足及活性降低

CKD患者由于肾脏损伤，导致肾脏产生EPO减少。与非肾脏病患者相比，对同样程度的贫血和低氧刺激，产生的EPO减少，表现为血EPO浓度下降或低于肾功能正常而贫血程度相当的患者。同时，炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素等可导致EPO活性降低。

02铁缺乏及代谢障碍

铁缺乏及代谢障碍是导致肾脏疾病合并贫血的重要因素。消化道出血、血液透析中失血以及频繁抽血检查等可导致绝对铁缺乏，表现为血清铁蛋白（SF）和转铁蛋白饱和度（TSAT）降低。

03营养不良

CKD患者由于饮食控制、食欲减退、水钠潴留引起胃肠道水肿、尿毒症毒素引起分解代谢等导致营养不良，主要包括蛋白质、铁、叶酸、维生素B12和左卡尼汀缺乏，引起贫血。

04甲状旁腺功能亢进

PTH可直接或间接影响EPO释放下调EPO受体表达，干扰红细胞生成，降低外周组织EPO敏感性；抑制红细胞膜钙泵活性，使细胞内钙离子增多、脆性增加、红细胞寿命缩短。

05炎症状态

CKD患者晚期糖基化终末产物、晚期脂质氧化增加。

二、CKD-MBD因素与肾性贫血因素交织存在

铁缺陷直接或间接抑制成骨细胞分化，刺激破骨细胞分化。通过导致缺氧诱导的芳香烃受体核转运因子1/2（HIF-1/2）表达升高和活性降低维生素D水平，成骨细胞分化减少，破骨细胞分化激活，从而分别减少骨形成和骨吸收增加。减少活性维生素D还会导致钙（Ca）和磷（P）代谢紊乱，从而降低骨形成。此外，铁缺乏可能通过减少新骨形成而直接抑制新骨形成胶原蛋白的合成[3]。

有研究证实，铁是所有细胞和成骨细胞的必需微量元素，而成骨细胞是骨形成所必需的。不同的研究表明，铁缺乏和铁过载均与低骨量相关。其中一些报告是基于一组独特的人群，另一些则来自动物模型[4]。

铁作为辅助因子参与脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶的形成，从而参与胶原成熟。此外，铁在维生素D代谢、人体内25 -羟维生素D 1-羟化酶的活化中也发挥重要作用。铁还是许多含铁蛋白质和含铁酶（包括铁硫蛋白和细胞色素P450等）的重要组成部分，而后者在细胞中许多代谢过程发挥着关键作用。

成纤维细胞生长因子23（FGF23）是一种骨细胞来源的激素，调节磷酸盐和维生素D的稳态。某些静脉注射铁制剂可通过未知的机制诱导循环中FGF23水平的急性可逆升高，从而降低血清磷酸盐，同时骨化三醇水平过低，类似于原发性FGF23过量的遗传疾病。有学者在55例有子宫大量出血史的女性中测试了缺铁性贫血与碳（c）端FGF23（cFGF23）和完整FGF23 （iFGF23）水平的关系，并评估了35天内随机分配的等效剂量的静脉注射三羧基麦糖铁（FCM）或右旋糖酐铁的纵向生化反应。结果显示，在缺铁的时候导致cFGF23水平升高，而iFGF23水平保持正常。然而，随着铁补充剂摄入量的增加，两组的FGF23水平均下降，iFGF23水平下降在FCM组一过性增高，而且FCM组血磷水平明显下降[5]。此外，CKD患者血磷水平、FGF23、PTH水平都升高[1, 6]。

众所周知，维生素D缺乏及其与骨质疏松、跌倒和骨折相关。事实上，维生素D除了其经典作用升Ca降P，进而调节骨/矿物质代谢之外，其非经典作用还包括降低铁调素、炎性反应，进而改善贫血；还可降低肾素-血管紧张素系统（RAAS）活性，进而降压、减少蛋白尿改善肾功能。

所以，CKD患者维生素D缺乏和贫血之间的关系错综复杂。维生素D缺乏与贫血相关性的可能机制见图2。一方面，CKD时，患者出现全段甲状旁腺激素（iPTH）升高，iPTH可通过直接作用（即抑制造血祖细胞、减少EPO合成、使细胞寿命缩短）导致贫血，也可通过间接作用（骨髓纤维化、高磷血症、ALP升高）导致ESAs低反应性，从而引起贫血；另一方面，CKD时，患者出现维生素D缺乏，引起25(OH)D及1,25(OH)2D下降，并引起一系列免疫反应，导致IL-8、IL-6、 IL-1β、TNF-α等炎性因子释放增多、肝脏铁调素上调、铁转运蛋白下降、铁利用下降，从而导致贫血。此外，炎性因子释放增多也可引起ESAs低反应性，从而导致贫血。

图2. 维生素D缺乏与贫血相关性的可能机制

三、治疗CKD-MBD改善贫血

促红细胞生成素和缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHDi）在慢性肾脏疾病（CKD）模型中降低FGF23[7]。

以前的研究表明，维生素D具有多效性，影响许多器官系统，包括造血系统。1,25（OH）2D通过与维生素D受体（VDR）结合发挥其作用，VDR是存在于几种组织（如骨髓，基质和辅助细胞）中的核受体超家族的成员。在用于DNA分析的血液样本中，发现VDR基因型与透析患者的Hb值和EPO剂量需求相关[8]。

另一种可能的解释是活性维生素D直接刺激红系祖细胞。在几种非肾组织（包括骨髓）中发现了VDR。此外，许多组织具有1α-羟化酶，然后能够局部活化25（OH）D。天然维生素D水平的正常化可以通过1α-羟化酶的肾外活性为骨髓中1,25（OH）2D的局部产生提供足够的底物。据报道，与骨髓血浆相比，血红素（骨髓的血沉棕黄层包括红细胞前体和基质细胞）含有显著更高浓度的25（OH）D和1,25（OH）2D。然而，局部1,25（OH）2D直接激活红系祖细胞增殖活性只是一种假设[9, 10]。关于维生素D缺乏或补充的大多数研究和（肾）贫血的程度表明炎症在这些关联的机制中的核心作用。还有研究显示，应用维生素D补充剂的CKD患者血红蛋白水平获得有统计学意义的改善，尤其是在持续12个月后改善更明显[11]。

小结

总之，CKD-MBD与贫血确实相互影响相互、相互促进。在管理CKD患者的过程中需要同时注意骨、矿物质的代谢以及贫血的纠正。

专家简介

李德天 教授
中国医科大学附属盛京医院
教授、博导 
中华医学会肾脏病分会10、11届委员
中国医师协会肾脏病分会2、3、4届委员
中国医院协会血液净化中心管理分会委员
中国非公医疗协会肾脏病透析专委会常委
中国研究型医院学会肾脏病专委会常委
中国医药教育协会临床肾脏病学专委会常委
中国药学会药物临床研究会常委
中国医促会血液净化与工程技术分会副主任委员
沈阳市肾脏医师学会主任委员
担任多家杂志编委，常务编委
主要从事血液净化及肾小球疾病的临床诊治工作
国内外发表论文200多篇，参编指南及论著多部

参考文献
1.David, V., et al., Inflammation and functional iron deficiency regulate fibroblast growth factor 23 production. Kidney Int, 2016. 89(1): p. 135-46.
2.孙雪峰, 《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》解读. 中国实用内科杂志, 2021. 41(9): p. 785-788.
3.Yang, J., et al., Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia: Potential Risk Factors in Bone Loss. Int J Mol Sci, 2023. 24(8).
4.Harris, M.M., et al., Dietary iron is associated with bone mineral density in healthy postmenopausal women. J Nutr, 2003. 133(11): p. 3598-602.
5.Wolf, M., T.A. Koch, and D.B. Bregman, Effects of iron deficiency anemia and its treatment on fibroblast growth factor 23 and phosphate homeostasis in women. J Bone Miner Res, 2013. 28(8): p. 1793-803.
6.Gutierrez, O., et al., Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2005. 16(7): p. 2205-15.
7.Noonan, M.L., et al., Erythropoietin and a hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor (HIF-PHDi) lowers FGF23 in a model of chronic kidney disease (CKD). Physiol Rep, 2020. 8(11): p. e14434.
8.Bacchetta, J., et al., Suppression of iron-regulatory hepcidin by vitamin D. J Am Soc Nephrol, 2014. 25(3): p. 564-72.
9.Barminko, J., et al., Activation of the vitamin D receptor transcription factor stimulates the growth of definitive erythroid progenitors. Blood Adv, 2018. 2(11): p. 1207-1219.
10.Icardi, A., et al., Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency: the potential role of inflammation. Nephrol Dial Transplant, 2013. 28(7): p. 1672-9.
11.Ahmad, S., et al., Effect of Vitamin D Supplementation on the Hemoglobin Level in Chronic Kidney Disease Patients on Hemodialysis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus, 2023. 15(6): p. e40843.