编者按

IgA肾病是中国最常见的肾小球疾病。然而，其治疗方法仍存在争议。近日，在《美国肾脏病杂志》（AJKD）上发表的一篇综述梳理了IgA肾病治疗进展[1]。在过去的十年里，有关IgA肾病创新药物的研发和临床研究大量涌现，目前在研药物总共有二十余款，可以分为肠道黏膜B细胞免疫调节剂（布地奈德肠溶胶囊，耐赋康?）、B细胞（BAFF/APRIL）抑制剂、补体抑制剂和非免疫抑制疗法等。本文对2023年IgA肾病领域取得突破性进展的药物布地奈德肠溶胶囊的重要研究结果进行简要回顾。

IgA肾病治疗格局悄然改变

IgA肾病疗法包括优化支持治疗（包括生活方式干预和药物支持治疗）和免疫制剂治疗。优化支持治疗作为IgA肾病的基础治疗方案，包括积极进行血压的管理；评估心血管风险，在必要时开始干预；饮食中钠盐限制和避免高蛋白饮食，戒烟，控制体重和适当锻炼；避免非甾体类抗炎药等肾毒性药物；以及血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）的使用等。若患者蛋白尿>0.5 g/24 h，指南建议初始治疗采用ACEI或ARB，但二者不能同时使用。此外，最新研究显示，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂可显著降低IgA肾病患者蛋白尿，但是否对估计的肾小球滤过率[eGFR>90 ml/（min·1.73m2）]保留的患者有益仍不清楚，且理想的启动治疗时间尚不确定，有研究提示其作为晚期干预似乎更为有效，即在免疫抑制剂完成后作为添加治疗。内皮素受体拮抗剂作为支持治疗的一种，选择性靶向内皮素A受体和血管紧张素Ⅱ亚型1受体有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。

自从最初描述IgA肾病以来，学者们就开始探索糖皮质激素治疗IgA肾病，然而对这些药物的安全性或有效性没有明确的共识。近来的一些研究结果发现，患者在获得免疫抑制疗法干预的疗效时，需承担由此所带来的毒性风险，而且即便降低蛋白尿，但eGFR获益并不一致，导致临床医生在使用时产生了疑虑。其他免疫抑制类药物中，仅霉酚酸酯在我国开展的研究中被认为联合激素治疗时，对IgA肾病患者起到一定的保护作用，而环磷酰胺、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂、羟氯喹、来氟米特等均没有充分的证据支持用于治疗IgA肾病患者，鱼油治疗也未被指南推荐，均仍需进一步研究它们在IgA肾病治疗中的价值。

需要强调的是，肠道黏膜B细胞免疫调节剂布地奈德肠溶胶囊在美国、欧洲和中国等多个国家批准用于治疗有进展风险的IgA肾病患者，开启了治疗新时代！

肠道黏膜B细胞免疫调节剂——布地奈德肠溶胶囊完美蜕变

01作用机制

“四重打击”学说是IgA肾病最为公认的发病机制，肠道黏膜免疫失调是其主要病因。鉴于异常糖基化的IgA分子（Gd-IgA1）主要由回肠末端派尔集合淋巴结部位的黏膜B细胞产生，针对该部位黏膜B细胞的靶向药物是治疗IgA肾病的合理方法。布地奈德肠溶胶囊历经18年研发，具有独特的迟释和缓释双重创新制剂工艺，精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，发挥局部抗炎和免疫抑制作用，靶向调节肠道黏膜B细胞活性，减少Gd-IgA1生成，是IgA肾病首个对因治疗药物[2]（图1）。

图1. Nefecon治疗IgA肾病靶向派尔集合淋巴结（Peyer’s结）的作用机制

APRIL：增殖诱导配体；BAFF：B细胞活化因子；CD：分化簇；DCs：树突状细胞；FDC：滤泡树突状细胞；GALT：肠道黏膜相关淋巴组织；SEM：扫描电子显微镜；Tfh：T滤泡助剂；TGF-β：转化生长因子；IgA-IC：IgA免疫复合物。

02Ⅲ期（NeflgArd）研究结果重磅公布

NeflgArd研究是一项在全球20个国家132家医院开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入364例具有进展至终末期肾病风险的原发性IgA肾病患者，其完整结果最先在第60届欧洲肾脏协会年会（ERA 2023）上亮相[3-5]，随后在全球顶级医学期刊《柳叶刀》杂志（Lancet）见刊[6]。该研究结果显示，布地奈德肠溶胶囊治疗9个月停药随访15个月，布地奈德肠溶胶囊组eGFR自基线平均下降6.11 ml/（min·1.73m2），而安慰剂组自基线平均下降12.00 ml/（min·1.73m2），对应2年eGFR总斜率的组间差异为每年2.95 mL/（min·1.73m2）(P<0.0001)，提示9个月的布地奈德肠溶胶囊治疗在随访2年时可显著延缓肾功能衰退达50%（图2），且对eGFR的积极作用独立于基线蛋白尿水平。同时，在整个观察期间，布地奈德肠溶胶囊持续显著降低蛋白尿水平[6]。

图2. 2年研究期间eGFR自基线的变化

03亚洲人群与白种人疗效和安全性一致

在第17届IgA肾病国际研讨会（IIGANN 2023）上公布了布地奈德肠溶胶囊对不同种族患者的疗效和安全性[7]。NefIgArd研究纳入的364例IgA肾病患者中，亚洲人83例，白种人275例，其他人种6例。结果显示，在整个2年研究期间，亚洲人亚组中，布地奈德肠溶胶囊组eGFR较安慰剂组高出5.5 ml/（min·1.73 m2），在白种人亚组中，eGFR高出4.8 ml/（min·1.73 m2）（图3），该结果表明，无论亚洲人还是白种人，布地奈德肠溶胶囊治疗9个月均可显著持续延缓eGFR下降，保护肾功能。同样，无论亚洲人还是白种人，布地奈德肠溶胶囊较安慰剂组均显著降低蛋白尿发生率及镜下血尿风险，且总体耐受性良好，均无严重不良反应发生。

图3. 亚洲人与白种人亚组中eGFR变化

04改善多种生物学标记物

随着IgA肾病发病机制研究的不断进展，人们逐渐发现了一些新的生物学标记物Gd-IgA1、循环IgA免疫复合物（IgA-IC）、B细胞活化因子（BAFF）、增殖诱导配体（APRIL）及可溶性BCMA（B细胞成熟抗原）等，这些均参与了IgA肾病的发病及进展。NefIgArd研究分别在第3、6、9个月收集血清样本，进行了血清检测。结果显示布地奈德肠溶胶囊治疗第3个月（P<0.01）、6个月（P<0.05）、9个月（P<0.05）均检测到了BAFF的显著下降（图4），APRIL和可溶性BCMA也在不同时间观察到显著下降。同时布地奈德肠溶胶囊治疗9个月可显著降低循环中Gd-IgA1水平达34%。这夯实了布地奈德肠溶胶囊从源头抑制疾病进展的治疗地位，与临床结果相一致，进一步支持其是靶向IgA肾病源头的对因治疗药物。

图4. 布地奈德肠溶胶囊治疗9个月内BAFF水平变化情况

05中国人群可能获益更大

NefIgArd研究的中国数据亮相2023年美国肾脏病学会年会-美国肾脏周，该研究纳入中国大陆62例患者，中国队列的基线特征与全球研究人群相似。结果显示，中国人群中，治疗9个月时，布地奈德肠溶胶囊组eGFR的平均绝对值变化较基线略有增加，为0.46 ml/（min·1.73 m2），而安慰剂组eGFR较基线明显下降6.93 ml/（min·1.73 m2）。在24个月时，布地奈德肠溶胶组eGFR下降了7.09 ml/（min·1.73 m2），而安慰剂组eGFR下降了20.97 ml/（min·1.73 m2）（图5）。这表明，在2年期间，布地奈德肠溶胶囊治疗的患者肾功能恶化程度较安慰剂减少了约66%，这一数值在全球人群约为50%。同时，在中国人群中，与基线相比，布地奈德肠溶胶囊组2年内无镜下血尿的患者比例从26.9%显著改善至57.7%，而安慰剂组几乎无变化。布地奈德肠溶胶囊总体耐受性良好，在该人群中的安全性特征与全球研究基本一致，并与口服布地奈德产品的预期一致[8]。

图5. 布地奈德肠溶胶囊组与安慰剂组治疗9个月、24个月eGFR平均变化

06推迟进展至终末期肾病的时间达12.8年

基于NefIgArd研究2年eGFR总斜率数据进行预测分析显示，与安慰剂相比，布地奈德肠溶胶囊显著降低IgA肾病患者肾脏不良结局（肾衰竭、eGFR<15 ml/（min·1.73 m2），或持续血清肌酐倍增）的发生风险达62%，显著延迟发生肾脏不良结局的中位时间为12.8年（图6）。接受标准治疗的患者中有52%在10年内可能会发生肾脏不良结局，而布地奈德肠溶胶囊组为24%，表明布地奈德肠溶胶囊治疗可使10年内发生肾脏不良结局的患者比例下降达50%[9]。

图6. 建模分析预测布地奈德肠溶胶囊对临床结局的中位延迟时间为12.8年

07优化KDIGO治疗策略

近期《自然综述-疾病导论》（Nature Reviews Disease Primers，2022年影响因子高达81.5）发布了2021版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南优化后的治疗策略（图7），建议经优化支持治疗后蛋白尿>0.75 g/d的患者（慢性肾脏病进展高风险）考虑联合其他治疗措施，无论患者eGFR情况如何，布地奈德肠溶胶囊都是优选联合治疗方案。这高度肯定了肠道黏膜B细胞免疫调节剂——布地奈德肠溶胶囊的治疗地位[10]。

图7. IgA肾病的改良KDIGO治疗流程

08靶向肠道黏膜治疗优于全身激素

虽然同为糖皮质激素，但不同的剂型和作用靶点决定了全身激素与布地奈德肠溶胶囊在“四重打击”中发挥的作用效力明显不同（图8）。尽管在临床上应用了几十年之久，但全身糖皮质激素用于IgA肾病仍存在争议，因为并非所有患者都能从中受益。基于现有证据，布地奈德肠溶胶囊16 mg/d应作为轻至中度IgA肾病患者以及那些有发生与全身激素治疗相关严重副作用风险患者的一线治疗[11]。相较于全身激素，靶向治疗在安全性方面具有明显优势。布地奈德肠溶胶囊口服生物利用度低（仅9%）[12]，蛋白结合率高达85%~90%[13]，血浆清除率高[13]，对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴影响小[14]，这些特点有助于其最大限度地减少全身不良反应。

图8. IgA肾病的四重打击学说以及全身激素vs.布地奈德肠溶胶囊的作用部位

总结

2023年是布地奈德肠溶胶囊实现完美蜕变的一年，基于NefIgArd研究结果，已在美国、欧洲和中国等多个国家重磅上市，且在美国获得食品药品监督管理局（FDA）完全批准，用于延缓有进展风险的原发性IgA肾病患者的肾功能下降，与基线蛋白尿水平无关，从而进一步扩大了2021年12月经加速审批程序获批时的适应症人群范围，成为目前全球首个也是唯一一个获得FDA完全批准用于治疗有进展风险的IgA肾病的药物。

在中国大陆，布地奈德肠溶胶囊预计在2024年4月之后才能真正进入临床，然而IgA肾病疾病进展不可控，应尽早使用对因治疗的靶向药物。为帮助患者解决无法持续用药以及更多患者急需用药的现状，中国初级卫生保健基金会发起了“保肾赋康援助项目（二期）”，该项目落地澳门镜湖医院。中国澳门与瑞金医院有着长期学术交流关系，拥有使用布地奈德肠溶胶囊的临床经验，且申请流程快捷高效，建议适用该药的治疗IgA肾病患者尽早通过基金会申请赴中国澳门治疗，早期日回归健康生活。

参考文献
1. Caster DJ,et al.Am J Kidney Dis . 2024; 83(2): 229-240.
2. Barratt J,et al.Expert Rev Clin Immunol. 2023; 19(7): 699-710.
3. Richard Lafayette, et al. Long-term renal benefit over 2 years with Nefecon verified: The NefIgArd Phase III full trial results. Presented at ERA2023.
4. Richard Lafayette, et al. Durable proteinuria reduction over 2 years with Nefecon treatment: A secondary analysis of the full NefIgArd Phase III trial results. Presented at ERA2023.
5. Richard Lafayette, et al. Hematuria reduction in patients with IgAN following Nefecon treatment: A secondary analysis of the full 2-year NefIgArd Phase III trial results. Presented at ERA2023.
6. Lafayette R,et al.Lancet. 2023 Aug 14;S0140-6736(23)01554-4.
7. Jonathan Barratt, et al. Nefecon treatment response in Asian and White patient populations with immunoglobulin A nephropathy: A 2-year analysis of the phase III NefIgArd trial. Presented at IIGANN2023.
8. Hong Zhang, et al. Long-Term Renal Benefit with Nefecon in Chinese Patients with Primary Immunoglobulin A Nephropathy: Two-Year NefIgArd Trial Results. Presented at: ASN Kidney Week 2023. TH-PO1123.
9. Jonathan B,et al. Modeling Based on NefIgArd Two-Year eGFR Total Slope Predicts Long-Term Clinical Benefit of Nefecon in a Real-World IgA Nephropathy (IgAN) Population. Presented at ASN 2023,SA-PO886.
10. Stamellou E, et al. Nat Rev Dis Primers. 2023; 9(1): 67.
11. Locatelli F, et al. Clin Kidney J. 2023; 16(Suppl 2): ii40-ii46. 
12. Edsb?cker S, et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43(12):803-21.
13. 布地奈德肠溶胶囊中国说明书.
14. Markus Jerling, et al. Systemic GCS exposure from NEFECON administration, estimated from suppression of endogenous cortisol production.